Upravljanje pozitivnim rakom pluća EGFR
Šta je EGFR mutacija i zašto je važno kod raka pluća? Kako se to testira i kako se tretira? Ko obično ima EGFR mutaciju i šta to znači u odnosu na vašu prognozu?
Pregled
EGFR pozitivan karcinom pluća odnosi se na kancer pluća koji testiraju pozitivno za EGFR mutaciju. EGFR označava epitelni faktor rasta faktora rasta, protein koji je prisutan na površini obe obične ćelije raka raka kao što su ćelije raka pluća.
EGFR mutacije su najčešće kod ljudi sa adenokarcinomom pluća (oblikom nemeličnog ćelijskog karcinoma pluća) češće su kod karcinoma pluća kod nepušača i češće su kod žena nego kod muškaraca.
Mutacija u genu koja kodira EGFR najčešće je "moguća" mutacija među ljudima sa rakom pluća, što znači da je to najčešća genetska promena za koja postoje dostupni tretmani koji direktno ciljaju na ćelije raka pluća. Izraženi su napredovi u lečenju kancera pluća sa ovim specifičnim molekularnim profilom poslednjih godina. Počevši od odobrenja Iressa (gefitiniba) 2003. godine - u vreme kada smo još uvijek malo razumeli EGFR - gotovo polovina novih lekova odobrenih za lečenje karcinoma pluća od 2016. godine bavi se ovim specifičnim molekularnim profilom.
Šta je EGFR mutacija?
EGFR mutacija se odnosi na mutaciju (oštećenje) dela DNK u ćeliji raka pluća koja nosi "recept" za pravljenje EGFR (epidermalnog faktora rasta faktora rasta) proteina.
Nukleus svake naše ćelije sadrži našu DNK, koja se sastoji od gena. Ovi geni djeluju kao osnova za sve proteine proizvedene u našim telima. Drugim rečima, naši geni su kao reči u uputstvu za upotrebu koji opisuje kako da izgrade sve komponente našeg tela.
Neki od proteina proizvedenih korišćenjem ovih genetičkih uputstava uključeni su u proces reguliranja rasta i podele ćelija.
Kada je gen koji nosi uputstva za stvaranje EGFR-a oštećen-mutiran-preveden je u abnormalne proteine.
u ovom slučaju abnormalne proteine receptora rasta epitelnog rasta (EGFR). Ovi abnormalni proteini, zauzvrat, obavljaju "abnormalnu" funkciju u regulisanju rasta ćelije. Postoji nekoliko različitih načina na koji ovaj gen može biti mutiran (vidi dole).
Šta je tačno EGFR?
Naše ćelije imaju mnogo antigena (jedinstvenih proteina) na površini. EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta) je jedan od ovih proteina koji se nalaze na površini ćelija karcinoma, kao i normalne ćelije. EGFR se može smatrati prekidačem svetlosti. Kada se faktori rasta (u ovom slučaju tirozin kinaza) prikažu EGFR-u na spoljašnjoj strani ćelije, to dovodi do toga da se signal uputi u jezgru ćelije i kaže da raste i deli.
Kod nekih ćelija raka, ovaj protein je prekomerno izražen. Rezultat je analogan prekidaču svetlosti koja je ostavljena u položaju "on", govoreći ćeliji da nastavi da raste i deli, čak i kada bi inače trebalo da prestane. Na ovaj način, EGFR mutacija se ponekad naziva "aktivirajuća mutacija".
Sada imamo lekove koji su na raspolaganju - tirozin kinazni inhibitori - koji specifično "ciljaju" ovaj protein u nekim ćelijama karcinoma.
Ovi lekovi blokiraju signale koji putuju do unutrašnjosti ćelije, a rast ćelija se zaustavlja.
Faktori rizika i rasprostranjenost
EGFR mutacija je prisutna kod približno 15 procenata ljudi sa rakom pluća u Sjedinjenim Državama, iako se taj broj povećava na 35 do 50 procenata kod ljudi istočnoazijskog porekla.
Najčešće se nalazi kod ljudi sa vrstom ne-malih ćelijskih karcinoma pluća koji se zove plućni adenokarcinom. (Ovi karcinom se naziva i "ne-skvamozni rak pluća ne-malih ćelija." U ovom trenutku oko 85 procenata kancera pluća su rak pluća bez malih ćelija, a od toga preko 50 procenata su adenokarcinomi pluća.
EGFR mutacije su:
- Česta je kod žena nego muškaraca. (Postoji mnogo drugih razlika između raka pluća kod žena i pluća pluća kod muškaraca )
- Najčešći kod ljudi sa adenokarcinomom pluća (ali se mogu naći kod ljudi sa drugim podtipima raka pluća ne-malih ćelija).
- Često se nalaze u nikad pušačima ili ljudima koji su pušili samo lagano. (Nikad pušač je definisan kao osoba koja je pušila 100 ili manje cigareta tokom svog života.) Dok 15 procenata karcinoma pluća u celini izražava EGFR, kancer pluća kod nepušača je mnogo verovatniji da ima tu mutaciju.
- Najčešći kod mladih odraslih sa rakom pluća. (EGFR mutacije su prisutne u oko 50 procenata kancera pluća kod mladih odraslih osoba ).
- Često su prisutni kod Azijaca, posebno ljudi iz istočne azijske baštine.
- Manje uobičajeno kod afričkih Amerikanaca nego belci.
Testiranje gena
Sada se preporučuje svi sa ne-malim ćelijskim rakom pluća, posebno adenokarcinom pluća, imaju molekularno profiliranje (testiranje gena) na njihovim tumorima kako bi potražili prisustvo genetskih abnormalnosti u svojim ćelijama karcinoma pluća.
Može biti zbunjujuće što čuju o genskim mutacijama u vašim ćelijama karcinoma sa svim razgovorima o genomima i raku dojke. Za razliku od naslednih genskih mutacija, one koje nosite od rođenja, međutim, mutacije koje se nalaze kod molekularnog profiliranja dobijene su genske mutacije (somatske mutacije). Ove mutacije nisu prisutne pri rođenju, ali se kasnije razvijaju u životu u procesu ćelija postaje ćelija raka.
Ćelije raka mogu imati mnoge mutacije, ali samo nekoliko njih su direktno uključeni u proces raka. Ove mutacije dovode do proizvodnje abnormalnih proteina koji vode rast i razvoj ćelija raka. Ovi abnormalni proteini "daju" rast i širenje raka i stoga su genetske mutacije odgovorne za njihovu proizvodnju nazivane "mutacije vozača". Neke, ali ne i sve "vozačke mutacije" su također ciljane mutacije "ili" mutacije koje mogu da se izvedu ", što se odnosi na činjenicu da ih može ciljati lek.
Procenjuje se da su mutacije vozača prisutne kod 60% ljudi sa adenokarcinomom pluća, a očekuje se da će ovaj broj, kao i mutacije vozača u drugim oblicima karcinoma pluća rasti kako se naše razumijevanje biologije raka povećava. Zajedničke mutacije vozača uključuju:
- EGFR mutacije
- ALK preuređenja
- ROS1 preuređenja
- MET amplifikacije
- KRAS mutacije
- HER2 mutacije
Za nekoliko ovih abnormalnosti, ciljane terapije su sada dostupne. Ovi lekovi ciljaju specifične ćelije raka i često imaju manje neželjenih efekata nego tradicionalni lekovi hemoterapije - lekovi koji se odnose na sve rapidno rastuće ćelije.
Pored toga, postoje i kliničke studije za druge vrste mutacija i genetskih promjena, kao i za različite vrste karcinoma pluća. Generalno, ljudi obično nemaju više od jedne od ovih mutacija. Na primjer, malo je vjerovatno (ali ne nemoguće) za nekoga sa EGFR mutacijom da takođe ima ALK preuređivanje ili KRAS mutaciju u svojim ćelijama karcinoma pluća.
Dijagnoza
Biopsija tkiva
Da bi se izvršilo testiranje gena, potrebno je dobiti uzorak tumora. U većini slučajeva, testiranje zahteva uzorak tkiva dobijenog tokom biopsije pluća . Ovo se može uraditi putem biopsije igle, tokom bronhoskopije ili putem otvorene biopsije pluća. Ponekad se testiranje vrši na tumoru koji je u potpunosti uklonjen tokom operacije karcinoma pluća.
Tečna biopsija
U junu 2016. godine odobren je novi test biopsije tečnosti za otkrivanje mutacija EGFR-a. Za razliku od invazivnih biopsija tkiva, ovo ispitivanje se može uraditi jednostavnom testom krvi. U ovom trenutku, ovi testovi se i dalje smatraju istraživanjima i ne koriste se samo za vođstvo dijagnoze i lečenja karcinoma pluća, ali nude mnogo obećanja. Nadaju se da će ti testovi pružiti mogućnost praćenja ljudi sa EGFR pozitivnim rakom pluća u realnom vremenu u budućnosti. U sadašnjem trenutku, saznajemo samo da je tumor postao otporan na tretmane koji ciljaju EGFR kada ne reaguje (počinje da raste ili širi) na skenama pluća. Tečne biopsije bi lekarima omogućile da nauče da je tumor postao otporan - a time i promjeniti na efikasniju terapiju - prije nego što je sada moguće.
Genetske promene u ćelijama raka
Da bi bolje razumeli molekularno profiliranje i ciljane terapije za rak pluća, korisno je definisati nekoliko osnovnih genetskih principa. Postoji nekoliko različitih vrsta genetičkih promena koje se mogu pojaviti u ćelijama karcinoma. To uključuje:
- Mutacije - Mutacija je promena u sekvenci DNK koja čini gen.
- Preuređenja - U preuređenjima, redosled DNK je preuređen.
- Translacije - Ove promene se javljaju kada se deo gena na jednom hromozom prebaci na drugu oblast DNK.
- Fuzija gena - Genu "fuzije" se javlja kada translokacija okuplja dva gena koji uopšte nisu zajedno.
- Amplifikacija se odnosi na proizvodnju više kopija gena i često je u ćelijama karcinoma.
Postoje i različite vrste mutacija. Neke od ovih, jednostavno, uključuju:
- Mutacije po tačkama - Mučenje tačke se odnosi na mutaciju u kojoj se jedna baza zamenjuje za drugu.
- Brisanje - U brisanju, deo genetskog materijala je izgubljen ili izbrisan iz gena
- Ubacivanja - U insertu, genetski materijal se dodaje genu.
Vrste
EGFR mutacija se ne odnosi na jednu abnormalnost gena. Umjesto toga, postoji mnogo različitih tipova EGFR mutacija koje se razlikuju kako u tipu mutacije (kao što je opisano iznad), tako iu položaju mutacije u genu. Drugim rečima, postoji mnogo načina na koje se EGFR može genetički mijenjati
Mutacije u EGFR-u mogu se pojaviti na različitim lokacijama na ekon 18 do 21. Najčešće mutacije EGFR-a (oko 90 procenata) su ili eksonske 19 delecije (nedostajući genetski materijal) ili ekson 21 L858 tačke mutacije. (Vidi T790 mutacije ispod koje se često javljaju otpor.)
Tretman
Trenutno postoje tri lekova odobrena od strane FDA za lečenje EGFR pozitivnog adenokarcinoma pluća, kao i jedan za karcinom skvamoznih ćelija i jedan za EGFR pozitivno otporan pluća pluća. Ovi lekovi se nazivaju inhibitorima tirozin kinaze. Blokiraju aktivnost EGFR proteina.
Odobreni lekovi za adenokarcinom pluća uključuju:
- Tarceva (erlotinib)
- Gilotrif (afatinib)
- Iresa (gefitinib)
Odobreni lekovi za T790 mutacije uključuju:
- Tagrisso (osimertinib)
Čuvajte svog onkologa možete pričati o "generacijama" ovih lekova. Tarceva je EGFR inhibitor prve generacije, Gilotrif je druga generacija, a Tagrisso, treća generacija EGFR inhibitora.
EGFR inhibitori za adenokarcinom pluća
Sa tri lijeka dostupna prva linija za EGFR pozitivni adenokarcinom pluća, kako liječnici biraju koji od ovih inhibitora tirozin kinaze može raditi najbolje za vaš specifičan rak?
Izbor određenog EGFR inhibitora zavisi uglavnom od preferencije vašeg onkologa (i vaše lokacije) Postoje neke male razlike. Iressa ima reputaciju da ima najmanje neželjenih efekata i može se smatrati prvim izborom za nekoga sa drugim velikim uslovima ljekova ili za starije osobe. Nasuprot tome, Gilotrif može imati nešto veće neželjene efekte (naročito u usta), ali može imati i veću ukupnu korist od preživljavanja. Gilotrif takođe može raditi malo bolje za ljude sa eksonskim 19 brisanjem gena. Postoje, međutim, mnogi drugi faktori koje vaš onkolog želi da razmotri sa svojim određenim rakom.
EGFR i Squamous Cell Carcinoma pluća
Put EGFR-a takođe može biti ciljan za ljude sa skvamoznim karcinomom pluća koji nemaju mutacije EGFR-a, ali drugačijim mehanizmom.
Umjesto EGFR mutacije koja vodi ove rase, rast je umjesto toga vezan za EGFR amplifikaciju . A umjesto da koriste inhibitore tirozin kinaze kako bi se ciljala na EGFR mutaciju, anti-EGFR antitela su klase lekova koji se vezuju za EGFR na spoljašnjoj strani ćelije (kod karcinoma koji nemaju EGFR mutaciju) da bi prekinuli signalizacijski put.
Portrazza (necitumumab) odobrena je 2015, zajedno sa hemoterapijom za ljude sa naprednim skvamoznim karcinomom pluća koja nisu primila prethodni tretman. Portrazza je monoklonsko antitelo ( antitelo napravljeno od strane ljudi) koje blokira aktivnost EGFR-a. Anti-EGFR terapija terapijom terapijom - kao što su lekovi Erbitux (cetuksimab) i Vectibix (panitumumab) - koriste se i sa drugim vrstama raka.
Za razliku od lekova koji se koriste za adenokarcinom iznad kojih se daju oralno, anti-EGFR terapija Terapija Portrazza se daje intravenozno.
Otpornost na lečenje
Nažalost, iako kancer pluća može prvi put reagovati na inhibitore tirozin kinaze, skoro uvek postaju otporni tokom vremena. Količina vremena pre nego što se otpor razvije, može se značajno razlikovati. Dok je srednje vreme između početka terapije i razvoja rezistencije 9 do 13 meseci, ovi lekovi su ostali efikasni za neke ljude već dugi niz godina.
U sadašnjem vremenu obično otkrivamo da je tumor postao otporan kada počinje da ponovo raste ili da se širi. Ponovljena biopsija, a zatim slijedi molekularno profiliranje često se vrši u to vrijeme. Kao što je gore navedeno, nadaju se da će tečne biopsije postati način određivanja kada će tumor postati otporan u budućnosti.
Lečenje rezistentnog EGFR pozitivnog raka pluća
Baš kao što postoji nekoliko različitih tipova EGFR mutacija, postoji nekoliko mehanizama pomoću kojih kancer može postati otporan. Ćelije raka se uvek menjaju i često razvijaju mutacije koje ih čine otpornim na lekove koji se koriste.
U otprilike polovini ljudi, razvija se druga mutacija - eksonska 20 brisanja zvana EGFR T790. Ova mutacija utiče na region EGFR-a koji se vezuju za prvu i drugu liniju inhibitora tirozin kinaze (kao što je Tarceva), čime su sva tri lekova iznad (Tarceva, Gilotrif i Iressa) neefikasna. Za one sa metastatskim EGFR T790 pozitivnim ne-malim ćelijskim rakom pluća, lekovi Tagrisso ili AZD9291 (osimertinib) su odobreni. Ipak, baš kao što se razvija otpor kod lekova prve generacije, stečena rezistencija može se razviti i na treće generacije inhibitora tirozin kinaze. Nadamo se da će se lekovi nastaviti razvijati za otporne tumore, tako da će mnogi ljudi moći da rade sa rakom pluća kao oblik hronične bolesti - ne izlečeni, već se kontrolišu ovim lekovima.
Link na grudnjak u metastazama
Nažalost, zbog prisustva krvno-moznih barijera - oblasti čvrsto pletenih ćelija koje linije kapilara u mozgu - mnogi od ovih lekova nisu u mogućnosti da dođu do ćelija raka koji su putovali u mozak. Krvno-mozna barijera je dizajnirana da ograniči sposobnost toksina da pristupi mozgu, ali nažalost, često sprečava da hemoterapija i ciljane terapije dostižu mozak. Pošto se rak pluća naginje da se širi u mozak, to je bio značajan problem za one sa kancerom pluća sa metastazama mozga .
Jedan lek koji se trenutno proučava u kliničkim ispitivanjima - AZD3759 je dizajniran da prodre kroz krvno-moždanu barijeru i nadaju se da se ovaj lek ili drugi koji se procenjuju mogu pomoći onima sa EGFR pozitivnim karcinomom pluća koji takođe imaju metastaze mozga ili leptomeningealne bolesti .
Neželjeni efekti lečenja
Najčešći neželjeni efekat inhibitora tirozin kinaze, koji je prisutan u oko 80 procenata ljudi, je kožni osip. Manje češće može doći i do dijareje.
Tarčeva (erlotinib) kožni osip (i osip iz drugih inhibitora tirozin kinaze) podsećaju na akne, koji se javljaju na licu, gornjim grudima i leđima. Prema aspektu osipa, ako nema bijelih glava, koristi se lokalna kortikosteroidna krema (na primer hidrokortizonska krema). Ako su prisutne bele glave i infekcija izgleda oštećena, koriste se oralni antibiotici. Neko vreme će doći do smanjenja doze lijekova.
Kliničkim ispitivanjima
Kao što je već rečeno, napravljen je ogroman napredak u identifikaciji genetskih promjena kod raka pluća i ciljanih terapija radi liječenja ovih promjena. Trenutno postoje mnoga klinička ispitivanja koja gledaju u druge lekove za lečenje pozitivnog karcinoma pluća EGFR-a, kao i tretmane za druge molekularne promjene u ćelijama karcinoma.
Prema Nacionalnom institutu za rak, osobe sa rakom pluća treba da razmisle o učešću u kliničkim ispitivanjima. Mnogi lekovi koji se sada koriste bili su dostupni samo kao dio kliničkog ispitivanja samo pre kratko. Nekoliko organizacija koje rade na plućima rade zajedno da formiraju kliničko ispitivanje kliničkog ispitivanja pluća za osobe s kancerom pluća. Kroz ovu besplatnu uslugu, kliničari mogu odgovarati vašem specifičnom raku pluća za klinička ispitivanja koja se odvijaju bilo gdje u svijetu.
Podrška i savladavanje
Ako ste nedavno postavili dijagnozu raka pluća, radite jednu od najboljih stvari koje možete raditi - uzimajući vrijeme da naučite o vašem raku. Evo nekoliko saveta kako pronaći dobre informacije o raku online, kao i neke od prvih koraka koje ćete preduzeti kada ste na novo dijagnostikovani .
Pored učenja o vašem raku, učenje kako se zagovarati za sebe kao pacijent za kancer je za mnoge mnogo. Dok ste možda više naviknuti na ružičaste trake od belih traka za karcinom pluća, zajednica koja podržava rak pluća je snažna i sve jača. Mnogim ljudima smatraju se korisnim da se uključe u ove grupe podrške i zajednice, ne samo kao način da se nadje podrška od nekoga ko je "bio tamo", već kao metod za održavanje sa najnovijim istraživanjem bolesti.
Stope liječenja i zahvalnosti za preživljavanje - za rak pluća se poboljšavaju, i ima puno nade. Bilo je više novih tretmana odobrenih između 2011. i 2015. godine nego u periodu od 40 godina pre 2015. godine. Ipak, rak je maraton, a ne sprint. Ako se nosite sa rakom, kontaktirajte svoju porodicu i prijatelje i dozvolite im da vam pomognu. Održavanje pozitivnog odnosa sa rakom je od koristi u nekim slučajevima, ali uverite se da imate nekoliko bliskih prijatelja sa kojima možete biti potpuno otvoreni i izraziti svoje ne-pozitivne i uplašene osećanja. Ako je vaša voljena osoba koja je dijagnostikovana, pogledajte ove misli o tome šta je zapravo voljeti da živite sa rakom .
Izvori:
Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. i dr. Prvo linijsko liječenje naprednog epipeptičnog faktora rasta faktora rasta (EGFR) pozitivnog ne-skvamoznog ne-malignog raka pluća. Cochrane Baza podataka o sistematskim pregledima . 2016. 5: CD010383.
Hasegawa, T., Ando, M., Maemondo, M. i sar. Uloga statusa pušenja na preživljavanju bez napredovanja bolesnika bez malih ćelija kod pacijenata sa plućnim karcinomom pluća da aktiviraju mutacije epidermalnog faktora rasta (EGFR) primanje inhibitora EGFR tirozin kinaze prvog reda u odnosu na platinum duallet hemoterapiju: meta-analiza prospektivnih randomizovanih ispitivanja . Onkolog . 2015. 20 (3): 307-15.
Tan, C., Cho, B. i R. Soo. Inhibitori tirozin kinaze receptora sledeće generacije epidermalnog rastnog faktora u epidermalnom faktoru rasta faktora rasta, nematičnog ćelijskog karcinoma pluća. Rak pluća . 2016. 93: 59-68.
Tan, D., Yom, S., Tsao, M. i dr. Međunarodna asocijacija za proučavanje izjave o konsistenciji raka pluća o optimizaciji upravljanja EGFR pozitivnim nematičkim karcinomom pluća pluća: status 2016. godine. Journal of Thoracic Oncology . 2016 20. maja (Epub ispred otiska).
Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. EGFR u ne-malom ćelijskom raku pluća (NSCLC). Ažurirano 18.06.15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/