EML4-ALK kod raka pluća i uloga krizotiniba
Ako vam je lekar rekao da imate ALK-a ili ALK-pozitivnog karcinoma pluća, možda ćete se osećati kao da ste u zemlji koja govori strani jezik bez tumača. Šta je tačno ALK, koliko je često ALK preuređivanje, i kako se leče osobe sa ALK-pozitivnim rakom pluća?
Definicija ALK Mutacije
ALK preuređivanje je abnormalnost u genu koji se može javiti u ćelijama karcinoma kao što su ćelije raka pluća.
Kao brzi pregled, geni su dijelovi hromozoma u našoj DNK koji kodiraju stvari poput naše boje oka i boje kose. Oni su takođe plan koji kodira proteine koji pokreću procese koji održavaju naša tela glatko - ili uzrokuju da se ćelije razdvajaju i raste.
Ćelije raka su ćelije koje su prošle nekoliko mutacija gena - promene u genom-u procesu postajanja ćelija raka. Kao i ljudi, svaki rak je drugačiji i nosi različite mutacije i genetske promjene. Ovi mutirani geni zauzima kod za proteine koji su abnormalni i izvode abnormalne funkcije - kao što je pokretanje rasta kancera.
Otkriveno 2007. godine, mutacija ALK-a je mutacija u genu koji se zove ALK (anaplastična limfoma kinaza). Da bi bila tačnija, ova mutacija je ustvari preuređivanje gena - fuzija dva gena poznata pod nazivom ALK i EML4 (protein povezan sa echinodermom mikrotubulom kao 4.) Ovaj abnormalni gen (fuzioni gen) zauzima kod za abnormalni protein nazvan tirozin kinaza (postoji mnogo vrsta tirozin kinaza).
Tyrozin kinaze su enzimi (proteini) koji deluju kao hemijski glasnici, šalju signale u centar za rast ćelija koji govore da ćelija deli i umnožava. Jednostavno, tirozin-kinaza "pogoni" ili diktira rast kancera (mutacije kao što je EML4-ALK fuzioni gen poznate su kao "mutacije vozača").
Uzbudljiv deo ovog otkrića je da se sada neki rakovi mogu lečiti inhibitorima tirozin kinaze, lekovima koji blokiraju tirozin kinazu (u ovom slučaju fuzioni protein EML4-ALK) i inhibiraju rast kancera blokiranjem signala koji govore ćeliji podijeliti. U suštini kontroliše prekidač "on-off" raka, ovi lekovi su poboljšali živote nekih ljudi koji žive sa rakom koji imaju ALK mutacije.
Neki ljudi su upoznati sa drugom mutacijom koja je pronađena kod nekih ljudi sa rakom bez malih ćelija pluća, nazvana mutacijom EGFR . Ova mutacija takođe rezultira stvaranjem abnormalnih proteina tirozin kinaze, a inhibitor EGFR tirozin kinaze Tarceva (erlotinib) produžio je život mnogih ljudi sa karcinomom pluća koji imaju tumor pozitivan za ovu mutaciju.
Sledeći članci dalje govore o ulozi mutacija u ćelijama karcinoma:
Šta je ALK-pozitivan rak pluća?
ALK pozitivan karcinom pluća odnosi se na ljude koji imaju karcinom pluća koji testiraju pozitivan za ALK mutaciju (EML4-ALK fuzioni gen.) Ova mutacija je prisutna kod tri do pet posto osoba sa malokalibarskim rakom pluća . To može zvučati kao mali broj na prvi pogled, ali uzimajući u obzir veliki broj ljudi koji su dijagnostifikovani sa rakom pluća svake godine u SAD (procijenjeno da je više od 200.000 u 2017. godini), taj broj je zapravo prilično veliki.
Da li su ALK preuređeni samo kod raka pluća?
Ovaj EML4-ALK fuzijski gen se takođe nalazi kod nekih osoba sa neuroblastomom i anaplastičnom velikom ćelijskom limfomom .
Razjašnjavanje mutacija kod ljudi sa rakom
Zbunjujuća i važna stvar je da EML4-ALK fuzioni gen nije nasledna mutacija kao BRCA1 i BRCA2 mutacija kod nekih ljudi sa rakom dojke (i nekim drugim rakom). Ljudi koji imaju pluća pluća pozitivan za EML4 -ALK fuzioni gen nisu rođeni ćelijama koje su imale ovu mutaciju i nisu nasleđivale tendenciju da ove mutacije imaju od svojih roditelja. Umjesto toga, ovo je stečena mutacija koja se razvija u nekim ćelijama karcinoma kao dio razvoja karcinoma.
Dijagnoza
ALK mutacija se dijagnostikuje molekularnim profiliranjem uzorka tumora. Važno je da uradite ovo testiranje da se dobije odgovarajuća ponuda tkiva iz biopsije pluća ili operacije pluća pluća. Istraživači takođe razmatraju načine da utvrdi da li je ALK mutacija prisutna pre nego što se uradi genetsko testiranje ili može zameniti genetsko testiranje. Nekoliko stvari koje sugerišu ALK mutacije mogu biti prisutne uključuju:
- Krvavost - Test koji se zove CEA (carcinoembryonic antigen) ima tendenciju da bude negativan kod ljudi sa ALK mutacijama.
- Radiologija - U jednoj studiji, tumori pozitivni za ALK izgledali su čvrsti i nisu imali nešto što se naziva pojavom stakla. Nasuprot tome, 50 odsto onih bez mutacije imalo je radiološke studije sa izgledom brušenog stakla.
Međutim, u ovom trenutku, molekularno profiliranje (genetsko testiranje) ostaje najbolji test i predstavlja standard nege.
Ko je verovatno da ima ALK mutaciju?
Vrste mutacija prisutnih kod karcinoma pluća variraju zavisno od vrste karcinoma pluća . Gene fuzije EML4-ALK su daleko najčešće kod ljudi sa vrstom nemaličnog ćelijskog karcinoma pluća, koji se naziva adenokarcinom pluća . To je, u retkim slučajevima, ALK pronađeno kod ljudi sa skvamoznim ćelijskim karcinomom pluća (drugom vrstom ne-malih ćelijskih pluća pluća) i malim ćelijskim karcinomom pluća .
Postoje i određeni ljudi sa kojima je verovatnije da imaju ALK fuzioni gen. Ovo uključuje mlađe pacijente, ljude koji nikada nisu pušili (ili su puko pušili), žene i one sa istočnoazijskim etničkim pripadnošću . U skorašnjoj studiji otkriveno je da su pacijenti mlađi od 40 godina testirali pozitivno za EML4-ALK fuzioni gen skoro 50 procenata vremena (za razliku od 3 do 5 procenata ljudi svih starosnih grupa sa rakom pluća).
Ko treba testirati za ALK mutaciju (preuređivanje)?
Nekoliko organizacija je zajedno radilo na razvoju smjernica o tome ko treba testirati na mutaciju ALK-a. Konzenzus je bio da svi pacijenti sa naprednim stadijumom adenokarcinoma treba testirati i za ALK i EGFR mutacije, bez obzira na pol, istoriju pušenja, druge faktore rizika i rasu.
Jedno ograničenje je u tome što neki tumori imaju područja koja izgledaju kao različiti tip raka pluća. Na primjer, tkivo u jednom dijelu biopsije može izgledati kao adenokarcinom, a tkivo u drugom dijelu biopsijskog uzorka može izgledati kao mali ćelijski rak pluća.
Postoje neki izuzeci koje lekari mogu dati ovim smernicama. Na primer, testiranje se može preporučiti za nekoga ko nikada nije pušio, iako se njihov tip karcinoma pluća ne čini adenokarcinomom. Ove smjernice će se vjerovatno promijeniti, jer se više o njima saznaju o mutacijama, a otkrivene su i druge mutacije i razvijeni su naknadni tretmani.
Kako se liječi ALK pozitivan rak pluća?
Iako su ALK preuređenja u karcinom pluća upravo otkrivena 2007. godine, FDA je već odobrio tretman (sada četiri) za ljude koji imaju ovu mutaciju (a takođe imaju metastatski karcinom pluća). Ovo odobravanje FDA-a - samo 4 godine nakon otkrića preuređenja - uzbudljivo je u pozadini lečenja karcinoma pluća koje nisu značajno povećale opstanak u poslednjih nekoliko decenija.
Počnimo tako što ćemo govoriti o prvim odobrenim lekovima, a zatim pomenuti dodatne lekove koji su sada odobreni za osobe sa ALK-ovim preuređenjima
Kako to funkcioniše ? Lijekovi - Xalkori (krizotinib) je inhibitor tirozin kinaze. U ovom slučaju, Xalkori se vezuje za receptor tirozin kinaze na površini ćelija raka pluća i inhibira abnormalni ALK protein. Lakši način da se ovo razume je razmišljanje o receptoru tirozin kinaze kao bravi, i protein tirozin kinaze (napravljen od abnormalnog gena) kao ključ. Ljudi sa ALK mutacijama imaju abnormalni ključ. Kada je ključ "ubačen", signali se šalju u centar za rast kako bi se ćelije razdvojile bez zaustavljanja. Lekovi kao što je Xalkori rade blokiranjem ključavine - nekako ako ste napunili ključavinu na ulaznim vratima betonom. Pošto ključ (abnormalni protein) nije u mogućnosti da uđe u bravu (vezuje se receptorom), signal za ćelije da se deli i raste nikad ne stigne do kontrolne stanice i deljenja ćelija (rast tumora) je zaustavljen.
Koliko dobro radi? Studije su otkrile da tretman sa Xalkori rezultira srednjim preživljavanjem bez progresije od 7 do 10 meseci. Postoji oko 50 do 60% odgovora na lek. Ovo možda ne izgleda dramatično, pogotovo u poređenju sa tretmanima za neke druge vrste raka, ali vredi pomenuti da su ljudi u ovim studijama već primili i propustili prethodnu hemoterapiju, a očekivani stepen odgovora na dalju tradicionalnu hemioterapiju bio bi samo oko 10% opstanak bez progresije oko 3 meseca.
Iako je stopa odgovora kod Xalkori bolja nego kod standardne hemioterapije, studije nisu otkrile da Xalkori povećava ukupni opstanak . Ipak, dok je opstanak važan, kvalitet života je takođe važan. Odlaganje progresije karcinoma verovatno smanjuje simptome vezane za rak, a zapravo su pacijenti koji su bili tretirani sa Xalkori imali manje simptoma vezanih za svoj rak pluća (manje kratkog dišu , bolova u grudima i umora). Takođe je neizvesno da li je ova studija tačno procijenjena jer je ljudima u ovoj studiji bilo dozvoljeno da "prelaze" i koriste drugi tretman ukoliko su njihovi simptomi napredovali. Više ljudi je zaustavilo hemioterapiju i prešlo na krizotinib nego na drugi način.
S obzirom na to da je Xalkori odobren, ostali lekovi su odobreni za lečenje ALK-pozitivnog karcinoma pluća. To uključuje:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Pored toga, novi lek za lečenje ALK-pozitivnog karcinoma pluća, Alunbrig (brigatnib) odobren je 28. aprila 2017. godine.
U sadašnjem vremenu smatra se da alectinib nudi duže preživljavanje bez progresije nego crizotinib (25,7 meseca vs 10,4 meseca) i ima manje neželjenih efekata. Ipak, važno je razgovarati sa onkologom o tome koji od ovih lekova verovatno će najbolje raditi za vas.
Važno je imati na umu da inhibitori tirozin kinaze nisu lek za karcinom pluća , već nešto što omogućava tumoru da se "čuva u kontroli" mnogo jer lek za dijabetes može kontrolisati bolest, ali ne izleči. Nadamo se da u budućnosti, rak pluća, bar određeni tipovi sa određenim mutacijama, mogu se tretirati kao i druge hronične bolesti kao što je dijabetes.
Otpor
Nažalost, iako se više od polovine ljudi dobro odaziva na lečenje, otpor se skoro uvek razvija tokom vremena i lek izgubi efikasnost. Za ljude koji razvijaju otpor, i dalje postoje opcije. Alectinibu je dobio priznanje za 2013. godinu za ljude sa ALK-pozitivnim kancerom pluća koji su otporni na krizotinib. U martu 2014, drugi lek - Zykadia (ceritinib) - dobio je prolazan tretman od strane FDA. Početne stope odgovora na Zykadia bile su slične onima sa Xalkori. Pored toga - mnogi ljudi koji su razvili otpor prema Xalkoriju odgovorili su na Zykadu. Novi lekovi se proučavaju u kliničkim ispitivanjima za ljude koji razvijaju otpor, a neki istraživači se nadaju da će se u budućnosti pacijenti sa tim lekovima mogu tretirati uzastopno, kako se razvija otpornost.
Pored toga, tumori često menjaju (razvijaju nove mutacije) tokom vremena. Ponekad lek koji cilja na drugu lečljivu mutaciju (kao što je EGFR) može raditi iako tumor nije inicijalno bio pozitivan za mutaciju EGFR-a. Nadamo se da ćemo u bliskoj budućnosti moći da tretiramo rak pluća - barem ovaj podtip - na isti način kako tretiramo i druge hronične bolesti.
Koje droge je najbolje?
U toku su klinička ispitivanja koja pokušavaju da saznaju više o tome koja od četiri lekova koja je sada dostupna najbolje funkcioniše. Postoje dokazi da noviji lekovi (i sa ALK-om i sa drugim mutacijama) mogu bolje da tretiraju metastaze u mozgu. Zbog prisustva krvno-moznih barijera, niz čvrsto tkanih kapilara koji sprečavaju mnoge toksine (uključujući hemoterapiju i ciljane terapije) od ulaska u mozak, mnogi lekovi koje trenutno imamo za lečenje raka pluća nisu efikasni protiv mozga metastaze. Za one sa samo nekoliko metastaza u mozgu, stereotaktična radioterapija mozga (SBRT) ili cyber nož ponudila je opciju da ih tretira, ali idealno, u budućnosti, imat ćemo lijekove koji će ih moći bolje riješiti.
Oprez za dodatke vitamina E
Mi uvek upozoravamo ljude o uzimanju bilo kakvih dodataka u lečenju raka bez prvog razgovora sa svojim onkologom, a ovo je važno kod krizotiniba (i moguće drugih ciljanih terapija). U 2018. godini otkriveno je da bi komponenta vitamina E, nazvana a-tokoferol, mogla značajno uticati na tretman sa krizotinibom. Vitamin E (ili barem ova komponenta) oba su oslabili aktivnost krizotiniba, a takođe su inhibirali smrt ćelija karcinoma zbog krizotiniba. Izgleda da je tačno samo za a-tokoferol, a ne i za drugu vitamin E komponentu, kao što je y-tokoferol. I pored toga, mnogi dodatci vitamina E i drugi dodatci vitamina koji sadrže vitamin E često imaju a-tokoferol kao vodeći sastojak.
Neželjeni efekti lečenja
Kao i kod mnogih tretmana za rak, lekovi kao što je Xalkori imaju neželjene efekte. Na sreću, mnogi od njih su mnogo blaži od onoga što ljudi doživljavaju tokom tradicionalne hemioterapije. Najčešći simptomi koji ljudi doživljavaju na Xalkori-u uključuju vizualne probleme, dijareju, mučninu, otežinu vazduha i abnormalne testove funkcije jetre. Retki ali ozbiljni neželjeni efekat koji je primećen je razvoj intersticijske bolesti pluća koja može biti fatalna.
Budućnost
Alk fuzijski gen je samo jedna od mnogih mutacija prisutnih u ćelijama raka pluća. Nadamo se da će, pošto se ovo bolje razume, postati dostupni novi ciljani tretmani koji ne samo da štite otpor, već i cilju druge abnormalnosti (mutacije vozača) u ćelijama karcinoma. Što se tiče krizotiniba, smatra se da lek može pomoći i ljudima koji nemaju ALK fuzioni gen ali imaju druge abnormalne gene tirozin kinaze (kao što je ROS1 preuređivanje ).
Završni komentari
Da bi se lekovi koristili za ciljanje mutacija kao što je ALK, osobe sa rakom pluća moraju biti testirane na mutaciju. Dok smernice preporučuju testiranje za sve osobe sa naprednim adenokarcinomom i upotrebom ove tehnologije, sve je više ljudi koji nikada nisu ponuđeni na testu.
Postoji nekoliko razloga za ovo. Jedno je da je ovo veoma brzo mijenjanje područja medicine, a nijedan lekar ne može biti na vrhu svakog novog nalaza. Postavljati pitanja. Uradite malo istraživanja (ili imate prijatelja ili volite istraživati svoj tumor.) Razmotrite da dobijete drugo mišljenje u centru za kancer, koji vidi veliki broj pacijenata sa rakom pluća.
- Kako odabrati Centar za lečenje karcinoma pluća
- Prvi koraci Kada se novo dijagnostikuje rakom pluća
- Kako se zagovarati za raka
Još jedna zabrinutost je trošak. Noviji lekovi koji ciljaju abnormalnost u ćelijama karcinoma često dolaze sa strmim cenama. Ali postoje opcije na raspolaganju. Za one koji nemaju osiguranje, postoje vladini i privatni programi koji mogu pomoći. Za one koji imaju osiguranje, programi pomoćnih programa mogu pomoći da se troškovi pokriju. U nekim slučajevima, proizvođač lekova može biti u mogućnosti da snabdeva lijekove po umanjenim troškovima. I što je još važnije, kao učesnik u kliničkom ispitivanju , lijekovi, kao i posjete u poslu, često se besplatno plaćaju.
Kao konačna nota, bez obzira koliko naučite iz svog medicinskog tima, ne postoji ništa poput saslušanja od ljudi koji su zapravo bili tamo i primili tretmane koje ćete verovatno primiti. Pogledajte grupe za podršku za ljude sa rakom pluća i pitajte da li iko drugi ima ALK mutaciju. Neke organizacije kao što je LUNGevity imaju odgovarajuću uslugu (LUNGevity LifeLine) u kojoj mogu čak da se podudaraju sa nekim kancerom pluća koji ima sličan tip i stadijum tumora.
> Izvori:
> Američka asocijacija za istraživanje raka. Novi zaključci otvorenih vrata za racionalne strategije lečenja karcinoma pluća. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Tretman ALK-pozitivnog raka pluća ne-malih ćelija. Arhiva patologije i laboratorijske medicine . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. i dr. ALK / EML4 Fusion Gene se može naći u čiste squamous karcinoma pluća. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. i dr. Mehanizmi rezistencije na krizotinib kod pacijenata sa ALK genom su preuredili rak pluća ne-malih ćelija. Klinička istraživanja raka . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dačić, S. Molekularno genetsko testiranje za adenokarcinom pluća: praktičan pristup klinički relevantnim mutacijama i translokacijama. Časopis Kliničke patologije . 25. lipnja 2013. (Epub ispred otiska).
> Forde, P. i C. Rudin. Crizotinib u lečenju ne-malih ćelijskih karcinoma pluća. Stručno mišljenje u farmakoterapiji . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, rak pluća i personalizovana terapija: portent budućnosti? . Časopis Nacionalnog instituta za rak . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. i dr. Mehanizmi stečene rezistencije krizotiniba kod ALK-preuređenih karcinoma pluća. Nauka Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. i dr. Dva novija ALK-ova mutacija za medijaciju dobila otpor prema sledećoj generaciji ALK inhibitora Alectinib. Klinička istraživanja raka . Pubished OnlinePrvi 16. septembra 2014. godine.
> Kim, S. i dr. Heterogenost genetskih promena povezanih sa stečenom rezistentnom rezistencijom krizotiniba kod ALK-preuređenog karcinoma pluća. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. i dr. Smernice za molekularno testiranje za odabir bolesnika sa rakom pluća za EGFR i ALK inhibitore tirozin kinaze: smernica koledža američkih patologa, Međunarodna asocijacija za proučavanje raka pluća i Asocijacija molekularne patologije. Časopis Molekularne dijagnostike . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. i sar. Velika prevalenca genskih abnormalnosti kod mladih pacijenata sa karcinomom pluća. Časopis torakalne bolesti . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. i dr. Crizotinib za lečenje raka pluća pluća ne-malih ćelija u ALK-u: priča o uspehu koja će započeti drugu deceniju molekularne ciljane terapije u onkologiji. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. i M. Krzakowski. Crizitinib u lečenju karcinoma pluća pluća bez malih ćelija. Savremena onkologija (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. i dr. Analiza mutacija vozača kod ženskih pacijenata sa pacijentima sa pacijentima sa plućnim adenokarcinomom. Ćelijska biokemija i biofiziologija . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. i dr. Crizotinib nasuprot hemioterapiji kod naprednog ALK-pozitivnog raka pluća. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-pozitivan karcinom pluća razvija otpornost na krizotinib - šta sada? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. i dr. Glavna komponenta vitamina E, a-tokoferol inhibira anti-tumorsku aktivnost krizotiniba protiv ćelija transformisanih od strane EML4-ALK. Evropski časopis za farmakologiju . 2018 11. februara (Epub ispred štampanja).