Većina kardiologa i stručnjaka za lipid dugo su se pretplatili na "hipotezu o holesterolu". Hipoteza holesterola je jednostavno rekla da je povišen nivo krvnog pritiska LDL holesterola direktan uzrok ateroskleroze . Prema tome, preduzimanje akcija smanjenja nivoa LDL holesterola je važan korak u smanjenju rizika od razvoja aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti.
Decenijama, stručnjaci su nas pozvali da promenimo našu dijetu na načine za smanjenje nivoa holesterola, a farmaceutske kompanije potrošile su više milijardi dolara za razvoj lijekova za snižavanje holesterola. Hipoteza holesterola postala je ukorenjena ne samo među lekarima i medicinsko-industrijskom kompleksu, već i među populacijom uopšte.
Dakle, može doći kao iznenađenje da čujemo da mnogi stručnjaci za lipid i kardiolozi sada ispituju da li je hipoteza o holesterolu ipak istina. Iako se debata među stručnjacima o hipotezi o holesterolu uglavnom odvijala iza scene a ne u javnoj sferi, to ne umanjuje energiju i strast argumenta. Dakle, uprkos javnim izjavama nekih istaknutih stručnjaka, hipoteza o holesterolu očigledno nije "naseljena nauka".
Hipoteza holesterola
Hipoteza holesterola zasnovana je na dva važna opažanja.
Prvo, patologi su pokazali davno da depoziti holesterola predstavljaju glavnu komponentu aterosklerotičkih plaka. Drugo, epidemiološke studije - naročito Framingham Heart Study - pokazale su da ljudi sa visokim nivoom holesterola u krvi imaju znatno veći rizik od kasnih kardiovaskularnih bolesti.
Tada, u devedesetim godinama, randomizirana klinička ispitivanja pokazala su da su odabrane grupe ljudi sa povišenim nivoom holesterola postigle poboljšane kliničke rezultate kada su nivoi LDL holesterola smanjeni pomoću lekova sa statinom . Za mnoge stručnjake, ova ispitivanja su jednom zauvek dokazivala hipotezu o holesterolu.
Nova pitanja o hipotezi o holesterolu
Međutim, tokom interventnih godina, hipoteza o holesterolu je pozvana na ozbiljno pitanje. Dok nekoliko randomizovanih kliničkih ispitivanja sa lekovima od statina nastavlja da pružaju snažnu podršku hipotezi o holesterolu, brojni drugi testovi snižavanja holesterola, koristeći lekove koji nisu statini za smanjenje nivoa holesterola, nisu pokazali kliničku korist.
Problem je u tome što, ako su hipoteza o holesterolu zapravo istinita, onda ne bi trebalo da se zna koji lek se koristi za smanjivanje holesterola; bilo koji način snižavanja holesterola treba poboljšati kliničke rezultate.
Ali to nije ono što je vidjeno. Studije u kojima su nivoi LDL holesterola značajno i značajno spušteni sa niacinom , ezetimibom , sekvestrantima žučne kiseline , fibratima , CETP inhibitorima , terapijom supstitucije hormona kod žena nakon menopauze i diete sa niskim sadržajem masti, uglavnom nisu bili u mogućnosti pokazati poboljšane kardiovaskularne ishode .
Zaista, u nekim od ovih ispitivanja, kod terapije je primećen znatno lošiji kardiovaskularni ishod, uprkos poboljšanom nivou holesterola.
Kao generalna sinopsis tela ispitivanja snižavanja holesterola do sada provedenih, do sada je fer da kažemo da smanjenje nivoa holesterola kod statina izgleda poboljšava kardiovaskularne ishode, ali njihovo smanjenje drugim intervencijama ne. Ovaj rezultat snažno ukazuje na to da su koristi smanjenja holesterola kod terapije statinom specifične za sam statin i ne mogu se u potpunosti objasniti jednostavnim snižavanjem LDL holesterola. Iz tog razloga, hipoteza o holesterolu, barem u svojoj klasičnoj formi, sada je u ozbiljnoj sumnji.
Rastuća sumnja u hipotezu o holesterolu postala je veoma javna tokom 2013. godine, uz objavljivanje novih smjernica o liječenju holesterola. U velikoj pauzi sa prethodnim smjernicama o holesterolu, verzija iz 2013. godine napustila je preporuku za smanjenje LDL holesterola na određene ciljne nivoe. Umjesto toga, smjernice se jednostavno fokusirale na odlučivanje kojim ljudima treba liječiti statinima. Zapravo, za većinu pacijenata, ove smjernice se generalno preporučuju protiv upotrebe ne-statinskih lijekova za smanjenje holesterola. Barem prećutno, ove smjernice su napustile klasičnu hipotezu o holesterolu, te su stvorile ogromnu kontroverzu unutar kardiološke zajednice.
Slučaj potpunog napuštanja hipoteze o holesterolu
Slučaj objavljivanja hipoteze o holesterolu ide ovako: Ako je visok LDL holesterol stvarno bio direktan uzrok ateroskleroze, snižavanje nivoa LDL holesterola bilo kojim metodom trebalo bi da poboljša kardiovaskularne ishode. Međutim, nakon brojnih kliničkih ispitivanja snižavanja holesterola koristeći mnoge različite agense koji smanjuju holesterol, ovaj očekivani rezultat nije ono što je vidjeno. Dakle, hipoteza o holesterolu mora biti pogrešna.
Statini predstavljaju poseban slučaj kada je u pitanju terapija koja smanjuje holesterol. Statini imaju mnogo efekata na kardiovaskularni sistem, pored smanjenja nivoa holesterola, ai drugi efekti (koji zajedno uzimaju stabilizaciju aterosklerotičnih plaka) mogu objasniti mnogo, ako ne i većinu, njihovu stvarnu kliničku korist. Lekovi koji smanjuju holesterol bez ovih drugih karakteristika stabilizacije plaka izgleda da ne rezultiraju ovakvom korist. Zbog toga je opravdano pretpostaviti da statini stvarno ne poboljšavaju kardiovaskularni rizik smanjujući nivo holesterola, već da to mogu učiniti pomoću ovih drugih ne-holesterolnih efekata.
Mnogi lekari i veliki broj stručnjaka za holesterol, čini se da su spremni da prihvate ovu liniju razmišljanja i potpuno napuste hipotezu o holesterolu.
Slučaj samo za revidiranje hipoteze o holesterolu
Drugi stručnjaci - verovatno većina - i dalje se ne slažu sa idejom da nivo holesterola nije toliko važan. Imaju ovaj stav zbog jednostavne činjenice da, bez obzira na to kako ga prekidate, kada je u pitanju aterosklerotična kardiovaskularna bolest, holesterol je bitan.
Aterosklerotične plakete jednostavno su opterećene holesterolom. Takođe imamo jake dokaze da holesterol koji se završava u pločama isporučuje tamo čestice LDL. Štaviše, postoje bar neki dokazi da, kada smanjite LDL holesterol u krvi na veoma niske nivoe, čak možete započeti i obrnuti aterosklerotički proces - i učiniti da se plakovi smanjuju. S obzirom na ovu vrstu dokaza, čini se veoma prerano tvrditi da nivo holesterola nije bitan.
Dok je originalna hipoteza o holesterolu prilično jasno potrebna, to je priroda hipoteza. Hipoteza nije ništa drugo do radni model. Kako saznate više, menjate model. Ovim razlozima, vreme je da se hipoteza o holesterolu revidira, a ne napuštena.
Revidirana na šta?
Izgleda sigurno da je holesterol važan u formiranju aterosklerotičnih plaka. Takođe se čini da je jasno da, dok povećani LDL holesterol u krvi korelira snažno sa rizikom od ateroskleroze, ima više priče nego samo nivoi krvi.
Zašto neki ljudi sa visokim nivoom LDL holesterola nikad ne razvijaju značajnu aterosklerozu? Zašto neki ljudi sa "normalnim" nivoom LDL holesterola imaju široko rasprostranjene aterosklerotične ploče ispunjene holesterolom? Zašto smanjenje nivoa LDL holesterola sa jednim lekom poboljšava rezultate, a snižavanje LDL nivoa drugim lijekom ne?
Sada je sasvim očigledno da u pitanju su samo nivoi holesterola u krvi koji su važni - to je i tip i ponašanje čestica lipoproteina koje nose holesterol. Konkretno, kako i kada različite čestice lipoproteina komuniciraju sa endotelom krvnih sudova radi promovisanja (ili retardacije) formiranja plaka. Na primer, sada znamo da čestice LDL holesterola dolaze u različitim "ukusima". Neke su male, guste čestice, a neke su velike, "puhaste" čestice, od kojih su prve verovatnije proizvele aterosklerozu nego druge. Štaviše, čestice LDL-a koje postaju oksidovane su relativno toksične za kardiovaskularno zdravlje, a daleko je verovatnije da pogoršaju aterosklerozu. Na šminku i "ponašanje" naših LDL čestica utiču naši nivoi aktivnosti, vrsta ishrane koju jedemo, nivo hormona, koje nam lekove propisujemo, a vjerovatno i drugi faktori koji još nisu definisani.
Naučnici brzo učenjuju mnogo više o različitim česticama lipoproteina i zbog čega ih ponašaju na različite načine iu različitim okolnostima.
U jednom trenutku, verovatno ćemo imati novu, revidiranu hipotezu o holesterolu koja uzima u obzir naše novo učenje o ponašanju LDL, HDL i drugih lipoproteina - ponašanja koja određuju kada i koliko, holesterol koji nosi, inkorporira u pločice . A takva revidirana hipoteza (biti korisna) će predložiti nove načine promjene ponašanja ovih lipoproteina kako bi se smanjila kardiovaskularna bolest.
Šta je sa PCSK9 inhibitorima?
Neki stručnjaci tvrde da su klinički ishodi koji su sada prijavljeni kod PCSK9 inhibitora spasili hipotezu holesterola, a naročito da nije potrebna nikakva revizija hipoteza o holesterolu u svetlu ovih rezultata.
Ovi testovi su zaista pokazali da kada je dodato PCSK9 inhibitor maksimalnoj terapiji statina, tipično su postignuti nivoi LDL holesterola, a kod ovih niskih nivoa holesterola došlo je do značajnog poboljšanja u kliničkim rezultatima.
Ali ovaj rezultat ne znači da se hipoteza o klasičnom holesterolu ponovo uspostavlja. Pojedinci koji su proučavani u ovim suđenjima, ipak su i dalje dobili terapiju velikom dozom statina, i stoga su dobili sve "dodatne" pogodnosti za stabilizaciju plaka koje pružaju statin lekovi. Dakle, njihov klinički odgovor nije bio zbog "čistog" smanjenja holesterola. Štaviše, povoljni rezultati dobijeni sa PCSK9 lekovima + statini ne negiraju činjenicu da smanjenje holesterola drugim lekovima i drugim metodama uglavnom nije pokazalo dobrobit.
Uprkos rezultatima koji su sada vidljivi kod PCSK9 inhibitora, hipoteza o holesterolu nedovoljno objašnjava ono što je primećeno u kliničkim ispitivanjima.
Bottom Line
Ono što je očigledno jeste to što klasična hipoteza holesterola - što je niži nivo holesterola što je niži vaš rizik - je previše pojednostavljen da bi se objasnio opseg rezultata koji smo videli kod ispitivanja snižavanja holesterola ili optimalnih metoda za smanjenje našeg holesterola kardiovaskularni rizik.
U međuvremenu, stručnjaci su ostavljeni na neprijatnom mestu gde su hipoteza koju su nam već decenijama ugrozili očigledno zastarjela - ali još nisu spremni sa zamjenom.
Imajući to na umu, važno je da se sećate da su promene u načinu života i lekovi propisani za lečenje koronarnih bolesti, uključujući lekove koji snižavaju lipide, dokazali koristi. Nikada ne zaustavite terapiju bez prethodnog razgovora sa svojim doktorom.
> Izvori:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, i sar. Ezetimib je dodat na terapiju statinom nakon akutnih koronarnih sindroma. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, i dr. Statini i smrtnost svih razloga pri primarnoj prevenciji visokog rizika: meta-analiza 11 slučajnih kontrolisanih ispitivanja koja uključuju 65.229 učesnika. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, i sar. Evolokumab i klinički ishod kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Kamen NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA smernica o liječenju holesterola u krvi za smanjenje aterosklerotičnog kardiovaskularnog rizika kod odraslih: izvještaj Američkog koledža za kardiologiju / Američkog udruženja za srce. J Am Coll Kardiol 2013.