PCSK9 inhibitori pokazuju obećanje, ali nam treba mnogo više informacija
Nova klasa anti-holesterolnih lekova - PCSK9 inhibitori - stvara mnogo zujanja unutar kardiološke zajednice, a različiti izvještaji sugerišu da ovi novi lekovi mogu biti odlična alternativa za pacijente koji imaju teškoće uzimanje statina . Prva dva PCSK9 inhibitora - Repatha (evolucumab) i Praluent (alirokumab) - su odobrena za upotrebu u 2015. godini.
Lekovi PCSK9 inhibitora mogu stvarno predstavljati veliki proboj u snižavanju holesterola.
Međutim, njihova dugoročna sigurnost i efikasnost još nisu u potpunosti uspostavljeni. To, i njihovim visokim troškovima, ostavlja većinu doktora još uvek nesigurno da imaju svoje mjesto u kliničkoj medicini.
Kako funkcioniraju PCSK9 inhibitori?
Ovi lekovi inhibiraju regulator holesterola koji se zove "proprotin konvertaza subtilisin / kexin 9" (PCSK9) u jetri. Površina ćelija jetre sadrži LDL receptore koji vezuju cirkulirajuće čestice LDL (koje sadrže LDL holesterol ) i uklanjaju ih iz krvi. I LDL čestice i LDL receptori se zatim pomeraju u ćelije jetre, gde se čestice LDL-a rastavljaju. LDL receptori se zatim vraćaju na površinu ćelija jetre, gde mogu "zameniti" više LDL čestica.
PCSK9 je regulatorni protein koji se takođe vezuje za LDL receptore. LDL receptori vezani PCSK9 se ne recikliraju nazad na površinu ćelije, već se rade unutar ćelije.
Prema tome, PCSK9 ograničava sposobnost jetre da ukloni LDL holesterol iz krvotoka. Ometajući PCSK9, ovi novi lekovi efikasno poboljšavaju sposobnost jetre da uklanja LDL holesterol i smanji nivo LDL krvi.
Kada se dodaju inhibitori PCSK9 za terapiju velikim dozama statina, nivoi LDL holesterola se rutinski pokreću ispod 50 mg / dL, a često i do 25 mg / dL ili manje.
Inhibitori PCSK9
Kada je PCSK9 regulatorni protein otkriven početkom 2000-ih, naučnici su odmah prepoznali da bi inhibiranje ovog proteina trebalo da rezultira znatno smanjenim nivoom LDL holesterola. Kompanije za lijekove odmah su pokrenule trku za razvoj PCSK9 inhibitora.
Izvanredno je da su dva od ovih lekova već razvijena i testirana u kliničkim ispitivanjima: evolucumab (Repatha, razvijen od Amgen) i alirokumab (Praluent, koji su razvili Sanofi i Regeneron). Oba ova lijeka su monoklonska antitela , osmišljena tako da imaju efekat samo na PCSK9 i (teoretski, bar) nigde drugde. Oba su primenjena subkutanim injekcijama (poput terapije insulinom) i daju se jednom ili dva puta mesečno.
Klinička ispitivanja sa PCSK9 inhibitorima
Rani klinički testovi su sprovedeni sa evolucumabom (OSLER studije) i sa alirokumabom (ODYSSEY studije), dizajniranim da bi se procijenila sigurnost i podnošljivost ovih novih lijekova.
U ovim suđenjima, preko 4500 pacijenata čiji je nivo holesterola bio teško tretiran primio jedan ili drugi od ovih lekova. Pacijenti su randomizirani da primaju ili PCSK9 inhibitor zajedno sa statin lekom ili samo statin lekom . Imajte na umu da nijedan pacijent nije lečen samo sa PCSK9 inhibitorom.
Svi učesnici studija dobili su statine.
Rezultati u svim ovim ispitivanjima su slični - LDL holesterol je smanjen kod pacijenata koji primaju PCSK9 inhibitor za oko 60 procenata, u poređenju sa kontrolnim grupama koje su lečene samo sa statinom. Ova rana ispitivanja nisu bila posebno dizajnirana za merenje poboljšanja u kardiovaskularnim ishodima, ali opaženi ishodi kod ljudi randomizovanih da primaju PCSK9 inhibitor izgledaju obećavajuće.
Krajem 2016. godine studija GLAGOV-a pokazala je da kod 968 osoba sa bolestima koronarnih arterija (CAD), koji su randomizirani na lečenje bilo sa evolokumabom i sa statinom ili samim statinom, oni koji su primili evolokumab doživjeli su u proseku 1% njihovih aterosklerotičnih plakova - prilično povoljan ishod.
Prvo veliko istraživanje koje je projektovalo da proceni kliničke rezultate na PCSK9 inhibitoru, FOURIER suđenju, objavljeno je početkom 2017. godine. Ova velika studija upisala je više od 27.000 ljudi sa CAD-om i ponovo ih randomizirala da bi primila evolokumab plus statin nasuprot samo statinu. Posle prosečnog vremenskog perioda od 22 meseca, klinički ishodi u grupi evolokumab su značajno poboljšani sa statističke tačke gledišta, mada samo u skromnoj meri. Konkretno, rizik od srčanog udara je smanjen za 1,5 posto, rizik od potrebe za invazivnom medicinskom terapijom i za 1,5 posto, a rizik od udara za 0,4 posto. Incidencija smrti nije značajno smanjena. Iako je verovatno da će se veličina kliničke koristi poboljšati sa dužim vremenskim periodima, dok će za sigurno dokumentovanje potrajati još nekoliko godina.
Neželjeni efekti sa PCSK9 inhibitorima
U kliničkim ispitivanjima sa PCSK9 inhibitorima, većina pacijenata imala je barem neke neželjene efekte - pre svega kožne reakcije na mestu injekcije, ali su neželjene reakcije uključivale i bolove u mišićima (slično kao i poremećaji stresa mišića ) i neurokognitivni problemi (posebno, amnezija i oštećenje memorije). U inicijalnim studijama, ovaj drugi neželjeni efekat je primećen kod približno 1% pacijenata randomizovanih u PCSK9 inhibitor.
Incidenca kognitivnih problema , dok je niska, podigla je neke opomene zastavice. U pod-studiji FOURIER studije nije bilo značajnih razlika u kognitivnoj funkciji između ljudi koji su primali evolokumab i statin, u poređenju sa onima koji su sami primali statin. Međutim, ostaje pitanje da li vožnja nivoa holesterola na veoma niskim nivoima tokom dužeg vremenskog perioda može povećati rizik od kognitivnog pada, bez obzira na to šta se koristi za to. Opet, potrebno je dugoročno praćenje kako bi se bolje riješio ovo važno pitanje.
PCSK9 inhibitori u perspektivi
Inhibitori PCSK9 mogu se ispostaviti kao glavni prodor u lečenju holesterola i smanjenju kardiovaskularnog rizika. Međutim, uprkos entuzijazmu koji su iznijeti mnogi kardiologi, za sada treba da držimo stvari u ispravnoj perspektivi.
Prvo , čini se da su kardiovaskularni ishodi sa ovim novim lekovima značajno poboljšani (u relativno kratkoročnim studijama), veličina poboljšanja do sada nije velika. Dugoročno nadgledanje će biti neophodno da bi se stvarno videlo koliko koristi ti lekovi proizvode - a posebno da li će na kraju osigurati dugoročnu korist od smrtnosti.
Drugo , kao i svi savremeni "dizajnerski lekovi" (lekovi prilagođeni specifičnoj molekularnoj meti), PCSK9 inhibitori su vrlo, veoma skupi. Njihova upotreba, makar u prvim godinama, gotovo sigurno će biti ograničena na ljude koji su u velikom riziku i čiji rizik ne može biti značajno smanjen sa statinima - poput ljudi sa familijarnom hiperholesterolemijom .
Treće , dok se o ovim lekovima govori kao zamena za statinsku terapiju, treba pažljivo zapaziti da su do sada klinička ispitivanja koristila pored statina, a ne umjesto statina. Dakle, zapravo nemamo kliničke podatke da nam kažemo da li se mogu ispostaviti da su preživjele zamjene statina.
Četvrto , dok se bezbednosni profil PCSK9 lekova za sada obećava, ostaju otvorena pitanja; naročito u pogledu toga da li će vožnja holesterola na ultra-nizak nivo tokom dugog vremenskog perioda može biti bar djelimično kontraproduktivna, naročito u pogledu kognitivne funkcije.
> Izvori:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Uticaj evolokumaba na progresiju koronarnih bolesti kod pacijenata tretiranih sa statinom. Randomizovano kliničko ispitivanje GLAGOV-a. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, i dr. Efikasnost i sigurnost alirocumaba u smanjenju lipida i kardiovaskularnih događaja. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, i sar. Evolokumab i klinički ishod kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, i sar. Efikasnost i efikasnost evolokumaba u smanjenju lipida i kardiovaskularnih događaja. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Kamen NJ, Lloyd-Jones DM. Snižavanje LDL holesterola je dobro, ali kako i kod koga? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.