U ljeto 2017. godine, istraživači su izvijestili o rezultatima istraživanja CANTOS-a, u kojima je liječenje protivnetnog lijeka kanakinumab (Illaris, Novartis) značajno smanjilo rizik od velikih kardiovaskularnih događaja kod ljudi koji su bili pod visokim rizikom.
Većina stručnjaka vjeruje da će CANTOS biti zapamćen kao suštinski test, pošto predstavlja prvi stvarno solidan klinički dokaz da terapija lekovima koja je namenjena smanjenju upale može poboljšati rezultate srca.
Prepoznavanje upale kao novog meta za preventivni tretman svakako je razlog za optimizam, a možemo očekivati da će se veliki broj istraživanja fokusirati u tom pravcu. Međutim, takođe bi trebalo biti skeptičan da će određeni lek koji se koristi u CANTOS probnom-kanakinumab-ikada postati važna opcija tretmana za osobe sa povišenim kardiovaskularnim rizikom.
Zapaljenje i ateroskleroza
Već decenijama je poznato da zapaljenje ima ulogu u aterosklerozi , a posebno da su zapaljenske ćelije istaknuta osobina aterosklerotičnih plaka. U tim plakama, makrofagi (vrsta bijelih krvnih zrnaca) koji su uzimali oksidovani LDL holesterol oslobađaju mnoštvo inflamatornih supstanci, što izaziva zapaljenje. Već godinama se veruje da ova upala pomaže dovesti do rasta plaka i čak rupture plaka. Prekid ploče može biti fatalan. Pukotina plaka je obično događaj koji konačno pokreće akutni koronarni sindrom , što dovodi do nestabilne angine ili srčanog udara .
Postoje i dokazi iz kliničkih ispitivanja koji snažno ukazuju na to da je zapaljenje važno za određivanje ishoda osobe s aterosklerozom. Konkretno, povišeni nivoi krvi dva markera inflamacije - C-reaktivni protein (CRP) i interleukin-6-su povezani sa povećanim rizikom od srčanog udara i drugih kardiovaskularnih događaja.
Štaviše, studije su pokazale da su lekovi za statin - koji su poznati po smanjenju nivoa holesterola, ali koji takođe smanjuju upale - efikasni u poboljšanju kliničkih rezultata osoba sa visokim rizikom koji imaju visoke nivoe CRP-a, čak i kada njihovi nivoi holesterola nisu posebno povišeni. (Mnogi stručnjaci veruju da je to zato što statini rade mnogo više od "samo" smanjenja holesterola što ih čini jedinstvenim u smanjenju kardiovaskularnog rizika.
Međutim, sve do ispitivanja CANTOS-a, ni jedna klinička studija nikada nije pokazala da smanjenje vaskularnih upala, bez smanjenja nivoa holesterola, poboljšalo kliničke rezultate.
Proba CANTOS-a
Proba CANTOS-a iskoristila je jedinstveni lek koji cilja specifičnu komponentu inflamatornog odgovora. Canakinumab je monoklonalno antitelo koje inhibira interleukin-1b, citokin koji je kritično važan u zapaljenom putu koji se odnosi na interleukin-6. Canakinumab je već nekoliko godina odobren za lečenje određenih teških reumatoloških poremećaja, ali nikada nije korišćen za lečenje kardiovaskularnih bolesti.
Na suđenju CANTOS-u, preko 10,000 ljudi koji su preživeli srčani napad i koji su povišeni nivoi krvnog krvnog krvnog pritiska, bili su randomizovani da primaju injekcije ili kanakinumaba ili placeba.
Posle prosjeka od 3,7 godine praćenja, ljudi koji su randomizirani da primaju 150 mg injekcija kanakinumaba (ali ne onih koji su dobili 50 mg ili 300 mg) imali su statistički smanjeni rizik od kardiovaskularnih događaja (mereno kompozitnom krajnjom tačkom koji se sastoji od nefatalnog srčanog udara, ne-smrtnog udara ili kardiovaskularne smrti). Canakinumab nije uticao na ukupni mortalitet.
Dobit koja je postignuta sa injekcijama od 150 mg, dok je statistički značajna, bila je relativno mala, a marginalnog kliničkog značaja. U grupi placebo bilo je 4,11 kliničkog događaja na 100 osoba-godine, protiv 3,86 događaja na 100 osoba godišnje kod ljudi koji su primali 150 mg kanakinumaba.
Drugim riječima, apsolutno smanjenje rizika u studijskoj populaciji bilo je manje od 1 posto nakon gotovo četiri godine liječenja. Iako ovaj nivo koristi nije impresivan, bio je i dalje statistički značajan. Prema tome, rezultati ispitivanja CANTOS-a jasno ukazuju na to, da anti-inflamatorna terapija može poboljšati ukupne kardiovaskularne ishode kod visoko rizičnih pojedinaca.
Vrijedno je naglasiti da kanakinumab nije mliječni antiinflamatorni lek. Umjesto toga, ciljana je na posebnom i jedinstvenom aspektu zapaljenske kaskade. Uopće nije jasno da bi lekovi koji utiču na druge aspekte upale takođe bili korisni. U stvari, dobro je poznato da nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) izgleda pogoršavaju kardiovaskularni rizik. Dakle, očigledna kardiovaskularna korist koja se vidi kod kanakinumaba ne odnosi se na druge antiinflamatorne lekove.
Kao neka od napomena, u istraživanju CANTOS-a, koji su primili kanakinumab, primećeno je da imaju smanjeni rizik od smrti od karcinoma pluća - drugo stanje u kojem se smatra da zapaljenje igra značajnu ulogu. Dakle, suđenje CANTOS-u otvorilo je i novi put za istraživanje zapaljenja i raka.
Glavni neželjeni događaj koji se vidi kod kanakinumaba u ispitivanju CANTOS-a bio je mali, ali statistički značajan porast smrti zbog infekcija. Pošto je često neophodan snažan inflamatorni odgovor u borbi protiv infekcija, ovaj nalaz nije bio veliko iznenađenje.
Šta sve to znači
Sigurno je da će probno CANTOS dovesti do široke upotrebe kanakinumaba za smanjenje kardiovaskularnih događaja kod ljudi koji su pod velikim rizikom. Ne samo da stvarna klinička korist od kanakinumaba izgleda prilično marginalno, ali i ovaj lek je izuzetno skup. Sadašnji tretman sa kanakinumabom, kod ljudi sa teškim reumatološkim uslovima, košta oko 200.000 dolara godišnje. Skromni stepen kardiovaskularne koristi koji se vidi na suđenju CANTOS-u skoro sigurno neće opravdati upotrebu ovako skupog leka.
Dakle, najverovatnije je značaj studije CANTOS-a ne da je identifikovao specifičnu novu preventivnu terapiju za bolesti srca, već da je identifikovao novi cilj istraživanja.
Do sada je smanjivanje kardiovaskularnog rizika sa lijekovima bilo prilično ograničeno na smanjenje holesterola (uglavnom kod statina) i možda inhibiranje tromboze (sa aspirinom ). Sada se pojavljuje, mnogo jasnije nego ikada ranije, da suzbijanje specifičnih aspekata inflamatornog odgovora u krvnim sudovima takođe može smanjiti pojavu kardiovaskularnih katastrofa.
Očekujemo farmaceutske kompanije da brzo iskoriste ovaj novi pristup za terapiju i u velikoj mjeri pojača njihov razvoj drugih sredstava koja mogu ublažiti vaskularnu zapaljenje. Ako ovaj trud pokrene bilo šta poput onoga što mnogi stručnjaci sada predvide, istraživanje CANTOS-a zaista će se konačno smatrati velikim probojom u lečenju kardiovaskularnih bolesti - bez obzira da li se upotreba kanakinumaba ikada postaje uobičajena.
Reč od
Sada se čini da je skoro sigurno da zapaljenje igra glavnu ulogu u razvoju ateroskleroze i kod ishoda ljudi koji imaju aterosklerotičku vaskularnu bolest. Istraživanje CANTOS-a pokazalo je da ciljana terapija usmerena na specifične aspekte inflamatornog odgovora može znatno poboljšati ishod ljudi sa visokim rizikom.
Dok se canakinumab - lek koji je primenjen na probnom testu CANTOS - možda nikad neće doći u široko rasprostranjenu upotrebu za kardiovaskularne bolesti, istraživači su sada ustanovili novu aveniju za lečenje ove bolesti. U narednim godinama možemo očekivati da čujemo mnogo više o zapaljenju kao uzročniku ateroskleroze, kao io novim terapijama usmjerenim na suzbijanje ove upale.
> Izvori:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq transatlantske mreže na Atherothrombosis. Upala u aterosklerozi: od patofiziologije do prakse. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Anti-inflamatorna terapija sa Canakinumabom za aterosklerotičku bolest. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Ateroskleroza: aktuelna patogeneza i terapeutske opcije. Nat Med 2011; 17: 1410.