Bisfosfonati i Denosumab za bone metastaze i adjuvantnu terapiju
Rak koji se proširio na kosti (metastaze kostiju) vrlo su česti i može izazvati veliki broj bolova i invaliditeta koji se odnose na frakture i druge komplikacije. Poslednjih godina preporučeni su lekovi nazvani agensi za modifikaciju kosti za mnoge vrste karcinoma za lečenje metastaza u koštici čim se dijagnostikuje. U ovom okruženju, ovi lekovi ne samo da smanjuju rizik od preloma, već mogu, u nekim slučajevima, poboljšati preživljavanje.
Kao sekundarna korist, obe kategorije lekova za modifikaciju kostiju imaju anti-karcinom osobine. Šta je potrebno da znate o lekovima kao što su Zometa i denosumab ako živite sa metastatskim rakom?
Bone metastaze protiv raka kosti
Kada ljudi čuju o kanceru u kostima, to može biti vrlo zbunjujuće. Većinu vremena kada ljudi govore o "raku kostiju" govore o metastazama kostiju; rakovi koji su počeli u drugom regionu tela i širili se na kosti. Iako ovi ljudi mogu koristiti termin "kancer kostiju", kanceri koji se šire na kosti ne smatraju rakom kostiju. Na primer, rak dojke koji se proširio na kosti ne naziva se rak kostiju već "rak dojke, metastatični za kosti" ili rak dojke sa metastazama kostiju. Primarni kostni kost je mnogo manje uobičajen od metastaza u kostima. Pod mikroskopom, kost kost bi pokazao kancerozne kostne ćelije. Nasuprot tome, sa metastazama kostova ćelije raka u kosti su isto tkivo kao i prvobitni rak; kancerogene ćelije dojke u slučaju raka dojke, kancerogene ćelije pluća u kosti (sa rakom pluća) i tako dalje.
Kod primarnog kancera obično postoji jedan tumor u jednoj kosti. Sa metastazama kostiju često se javljaju rakovi u različitim područjima kostiju ili u nekoliko različitih kostiju.
Rakopisi koji se mogu širiti na kosti
Postoji mnogo vrsta karcinoma koje se mogu širiti na kost, a najčešće su rak dojke, kancer pluća, rak prostate i višestruki mielom.
Ostali oblici raka koji se mogu širiti na kosti uključuju rak bubrega, kancer želuca, rak mokraćne bešike, karcinom uterusa, karcinom štitne žlezde i kolorektalni karcinoma.
Metastaze kostiju se javljaju kod približno 70% žena sa metastaziranim rakom dojke (kosti su najčešće mesto metastaza), a metastaze kostiju od raka dojke su značajan uzrok boli i invalidnosti za ove žene (i muškarce). Za mnoge od ovih ljudi, metastaze kostiju su prvi znak da se rak ponovo pojavio nakon godina ili čak decenija remisije. Neki od hormonalnih tretmana koji se koriste za rak dojke (kao što su inhibitori aromataze) mogu dovesti do gubitka kostiju, što dodatno ojača problem. Najčešće kosti kojima se rađa dojka su kičme, rebra, karlica i kosti gornjih nogu i ruku.
Metastaze kostiju od karcinoma pluća su takođe uobičajene, što utiče na oko 30 do 40 procenata osoba sa naprednim rakom pluća. Kosti najčešće pogođene su kičme, karlice i kosti gornjih nogu i ruku. Rak pluća je prilično jedinstven po tome što metastaze mogu doći do kostiju u rukama i stopalima. Među osobama sa metastazama kostiju od karcinoma pluća, 22 do 59 procenata će doživeti "događaj povezan sa skeletom", kao što je fraktura.
Metastaze kostiju su takođe uobičajene kod napredovanog karcinoma prostate . Kao i kod žena sa rakom dojke, hormonski tretmani sa terapijom deprivacije androgenom mogu takođe oslabiti kosti. Četiri od pet muškaraca sa metastatskim rakom prostate imaju metastaze do kosti. Zajednička metastaza su kukovi, kičma i kosti od karlice.
Metastaze kostiju od višestrukog mieloma su takođe uobičajene. Na rendgenskom snimku, kosti uzimaju izgled koji se jedu od moljaca. Kada višestruki mielom upadne u kosti, ćelije raka inhibiraju ćelije koje stvaraju kosti (osteoblasti) i stimulišu kostne ćelije koje razgrađuju kost (osteoklasti). Višestruki mielom se obično nalazi u većim kostima, kao što su kičma, lobanja, karlica, rebra i veće kosti nogu.
Vrste kostnih metastaza
Postoje dva primarna tipa metastaza kostiju: osteolitički i osteoblastični. Sa osteolitičkim metastazama, tumor izaziva slomenje (lizu) kosti. Osteolitičke metastaze se vide kod multiple mieloma, kao i čvrsti tumori kao što je rak dojke. Osteoblastne metastaze dovode do povećane proizvodnje kostiju i najčešće se vide kod karcinoma prostate. Većina karcinoma ima obe vrste metastaza u kostima, iako je 80 do 85 procenata metastaza sa rakom dojke osteolitično. Veća je verovatnoća da će se pojaviti prelomi u kostima sa osteolitičkim metastazama nego osteoblastne metastaze.
Komplikacije od kostnih metastaza
Metastaze u kostima mogu znatno smanjiti vaš kvalitet života s rakom, ali novi tretmani mnogo utiču na mnoge ljude. Ne samo da metastaze u kostima znače da se rak širio i da se više ne može izlečiti, ali može dovesti do nekoliko komplikacija.
Bol iz metastaza kostiju može biti vrlo ozbiljan i često zahteva liječenje narkotičnih bolova za oslobađanje bolova zajedno sa antiinflamatornim lijekovima.
Metastaze u kostima takođe povećavaju mogućnost preloma u predelima kosti koje su oslabile tumor. Kada dođe do preloma u kostima sa metastatskim rakom, oni se nazivaju patološki prelom. Patološki prelomi mogu se javiti uz vrlo blage povrede. Osim predispozicije na prelome, metastaze u koštanom stanju mogu otežati lomljenje kostiju.
Kada se metastaze javljaju na donju kičmu, može doći do hitnog stanja zvučnog kompresija kičmene moždine. Rak u pršljenima može da dovede do kolapsa i kompresije nerva koji kretaju od kičmene moždine na donju polovinu tijela. Simptomi uključuju bol u leđima koji zrače niz nogu, slabost i utrnutost nogu i gubitak kontrole creva i / ili bešike. Hitno lečenje zračenjem ili operacijom može stabilizovati kičmu kako bi se izbegla trajna invalidnost.
Hiperkalcemija maligniteta ili visok nivo kalcijuma u krvi može se desiti zbog oslobađanja kalcijuma od uništenih dijelova kosti u krvotok. Smatra se da će 10 do 15 posto ljudi sa naprednim rakom patiti od ovog stanja (koji ima i druge uzroke, kao i metastaze kostiju).
Gubitak pokretljivosti zbog preloma ne samo da smanjuje kvalitet života nego i može da ugrozi druge probleme. Rizik od krvnih ugrušaka kod ljudi sa rakom već je povećan, a nepokretnost povećava rizik od razvoja tromboza dubokih vena ili plućnih embolija
Tretmani za kostne metastaze
Trenutno postoji mnogo različitih opcija za lečenje metastaza u kostima. Neki od općih tretmana koji se koriste za metastatski rak mogu takođe smanjiti metastaze kostiju. Ovi tretmani mogu obuhvatati hemoterapiju , ciljane terapije, monoklonalna antitela i imunoterapijske lekove. Postoje i tretmani koji se posebno bave metastazama kostiju. To uključuje:
- Terapija zračenjem: terapija zračenjem je lokalna terapija i može značajno smanjiti bol i vjerovatnoću da se prelomi javljaju.
- Radiofarmaceutici: Radiofarmaceutici su lekovi u kojima je čestica zračenja prikačena na drugu hemikaliju koja se zatim može injektirati u krvotok. Primeri uključuju Strontium-89 i Radium-223. Pošto se ove čestice zračenja prenose kroz krvotok do svih kostiju u telu, mogu biti naročito efikasne za ljude sa mnogo ili široko rasprostranjenim metastazama.
- Hirurgija: Hirurgija može biti potrebna za stabilizaciju preloma ili stabilizaciju oštećenih kostiju kako bi se sprečila fraktura.
- Stereotaktička radioterapija tela (SBRT) i protonska terapija : Za pojedinačnu ili samo nekoliko metastaza (oligometastična bolest), eradikacija metastaza sa tretmanima kao što je stereotaktna radioterapija tela ili protonska terapija može se uraditi sa kurativnim pokušajem, ali to je vrlo neobično.
- Sredstva za modifikaciju kosti: o njima će se govoriti u nastavku.
Lekovi za bone metastaze (agensi koji modifikuju kosti)
Postoje dve primarne klase lekova koji se koriste za lečenje metastaza u koštanom stanju. To uključuje bisfosfate (kao što su Zometa) i denosumab. Sredstva za modifikaciju kostiju se preporučuju za osobe sa rakom dojke koje su metastatske do kosti i često se koriste sa drugim čvrstim tumorima (kao što je rak pluća). Obično su potrebni drugi tretmani (kao što je zračna terapija) zajedno sa lekovima za kontrolu bolova.
Sredstva za modifikaciju kosti mogu pomoći ljudima sa rakom na više načina.
- Oni mogu ojačati kosti pogođene metastazama kako bi smanjili bol i rizik od preloma
- Mnogi tretmani koji se koriste za rak dojke i karcinom prostate, mogu povećati rizik od osteoporoze, a zajedno sa metastazama kostiju predisponiraju ljude na prelome. Ovo je posebno važno jer ljudi sada žive duže sa rakom.
- Zbog njihovih efekata na mikrookondu kostiju, agensi za modifikaciju kosti mogu smanjiti rizik od metastaza u koštanoj sredini (uz rak dojke i eventualno rak prostate). Opasnost od metastaza u kostima smanjena je za jednu trećinu, dok je stopa smrtnosti smanjena za jednu šestu.
- U novijim studijama koje se bave agensima koji modifikuju kosti sa kancerom pluća, čini se da ovi lekovi mogu poboljšati i preživljavanje bez progresije.
Bisfosfonati (Zometa)
Bisfosfonati su lekovi koji su prvi put korišćeni za lečenje osteoporoze, a kasnije ukazuju na pomoć kod metastaza u kostima. Kada se koriste za rakove koji se šire na kosti, oni mogu da rade duplo. Ne samo da mogu smanjiti gubitak kostiju, već imaju i anti-kancer efekte. Oni rade tako što sprečavaju raspad kosti kako bi poboljšali gustinu kostiju.
Bisfosfonati koji se najčešće koriste za metastaze kostiju uključuju:
- Zometa (zoledronska kiselina): Zometa je intravenski lek za metastaze kostiju iz mnogih različitih karcinoma.
- Aredia (pamidronat) : Aredia je intravenozni bisfosfonat. Odobren je za rak dojke i višestruki mielom.
Najčešći neželjeni efekti Zomete i Aredia su blage gripiće sindrom prvih nekoliko dana nakon infuzije. Drugi manje uobičajeni neželjeni efekti bisfosfonata koji se daju intravenozno mogu uključiti oštećenje bubrega, niskog nivoa kalcijuma, mišićnog, zglobnog i / ili bola u kostima (koji mogu nastati u bilo kom trenutku posle liječenja), neuobičajene frakture femura i atrijalna fibrilacija. Bisfosfonati se ne mogu preporučiti za osobe sa bubrežnim oboljenjima.
Neuobičajen ali ozbiljan neželjeni događaj povezan sa upotrebom Zomete (i drugih bisfosfonata) je osteonekroza vilice. Ovaj uslov karakteriše progresivno slomanje na području kosti ili kod mandibule ili maksile i može biti izazovno. Nije poznato tačno koliko često se dešava stanje, ali je rizik od oko 2 posto pronađen kod žena koje su bile tretirane sa Zometom kao adjuvantna terapija za ranu fazu raka dojke. Osteonekroza može da se pojavi sa bilo kojim lekovima u kategoriji bisfosfonata, ali se 94 procenta slučajeva pronađe sa intravenoznim bisfosfonatnim lijekovima i vrlo je neuobičajeno sa oralnim lekovima.
Osteonekroza vilice je verovatnija ako ljudi pate od bolesti desni, imaju lošu zubnu higijenu ili prolaze kroz zubne procedure kao što je ekstrakcija zuba. Postoje dokazi da raspoređivanje stomatološke preglede svaka tri mjeseca i korištenje preventivnih antibiotika za postupke kao što je ekstrakcija zuba može smanjiti rizik. Opcije lečenja uključuju kombinaciju operacije, ispiranja, antibiotika i hiperbaričnih tretmana kiseonikom.
Bisfosfonati su takođe odobreni za žene u postmenopauzi sa rakom dojke u ranom stadijumu. U kliničkim ispitivanjima, utvrdjeno je da Zometa smanjuje rizik od razvoja metastaza u koštanom stanju za jednu trećinu i rizik od smrti za šestinu.
Denosumab (Xgeva i Prolia)
Xgeva i Prolia (denosumab) su monoklonsko antitelo (antitelo koje je napravljeno od strane ljudi) što može smanjiti komplikacije (kao što su frakture) povezane sa metastazama kostiju. Postoje dve formulacije ovog lijeka koje imaju nešto drugačije indikacije sa rakom. Daju se injekcijom svake četiri nedelje.
Denosumab deluje vezivanjem i inaktivacijom receptora na proteinu (RANKL) koja reguliše preuređenje kostiju. U kostima postoje dve glavne vrste ćelija: osteoblasti koji uzrokuju rast kostiju, i osteoklasta koji razbijaju kost. Denosumab inhibira osteoklaste i povećava gustinu kostiju.
U pregledu studija u 2016. godini, denosumab je evaluiran u tri odvojena klinička ispitivanja koja su se bavila njegovom ulogom u raku dojke, raku prostate i trećoj studiji sa osobama koje su imale višestruki mijelom ili čvrsti tumori, osim raka dojke ili prostate. Kod raka dojke i raka prostate, denosumab je bio superiorniji od Zomete u smanjenju rizika od preloma povezanih sa metastazama kostiju. Sa višestrukim mielomom i drugim čvrstim tumorima (takav denosumab je otprilike ekvivalentan efektivnosti Zometi.
Sa rakom pluća, studija iz 2015. godine pokazala je da u poređenju sa Zometom, denosumab smanjuje rizik od nastanka preloma za 17 procenata. Takođe izgleda da odloži razvoj metastaza u kostima, smanjuje rast skeletnog tumora i poboljša preživljavanje za nešto više od mjesec dana.
Takođe, otkriveno je da Denosumab smanjuje rizik od osteoporoze povezane sa liječenjem kod karcinoma dojke i raka prostate (koji se odnosi na upotrebu inhibitora aromataze u raku dojke i terapiji deprivacije androgenom pri raka prostate),
Neželjeni efekti denosumaba su slični bisfosfonatima, ali je verovatnije da će ovi lekovi rezultirati malim nivoom kalcijuma uz dugotrajnu upotrebu. Zbog toga se često preporučuje uzimanje dodataka kalcijuma i vitamina D. Za razliku od bisfosfonata, denosumab se može koristiti kod osoba sa oštećenom funkcijom bubrega. Kao i kod bisfosfonata, postoji mali rizik od osteonekroze vilice sa ovim lekovima.
Smjernice za agense koji modifikuju kost sa metastazama kosti
Studije o agensima koji modifikuju kosti doveli su do uspostavljanja smjernica za neke vrste raka.
Za metastatski rak dojke, sa metastazama kostiju, Američko društvo kliničke onkologije od 2017. godine preporučuje ženama da se liječe sa jednim od sledećih lekova čim se otkriju metastaze kostiju:
- Xgeva ili Prolia 120 mg subkutano svake 4 nedelje
- Aredia 90 mg IV svakih 3 do 4 nedelje
- Zometa 4 mg IV svakih 12 nedelja ili svake 3 do 4 nedelje
Za rak prostate, smernice za kliničku praksu iz 2017. godine takođe su preporučile da se agensi za modifikaciju koštane kosti započnu u trenutku dijagnoze metastaza u kostima. Opcije uključuju:
- Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg subkutano svake 4 nedelje
- Zometa 4 mg IV svakih 12 nedelja ili svake 3 do 4 nedelje
Svi ostali solidni tumori sa metastazama kostiju mogu biti tretirani sa jednim od sledećih:
- Zometa 4 mg IV svaka 3 do 4 nedelje
- Denosumab 120 mg subkutano svake 4 nedelje
Pre početka lečenja
Prije početka lečenja sa denosumabom ili bisfosfonatima, preporučuje se ljudima da imaju temeljni stomatološki ispit koji traži dokaze o bolesti desni i da je potrebno obaviti bilo koji zubarski rad pre pokretanja ovih lekova.
Donja linija na lekovima koji modifikuju kosti za kostne metastaze od čvrstih tumora
Metastaze kostiju izazivaju mnoge ljude sa metastatskim rakom i mogu smanjiti kvalitet života i opstanak. Sredstva za modifikaciju kosti su relativno novi pristup i sada se preporučuju ranije nakon dijagnoze metastaza kostiju kod mnogih karcinoma.
Bisfosfonati kao što su Aredia i Zometa mogu smanjiti rizik od preloma, a potom i uzrok bola i nepokretnosti. Denusomab je efikasan u smanjenju preloma i može biti nešto superiorniji od bisfosfonata za rak dojke i prostate. Obe klase lekova nosi neobičan rizik od osteonekroze vilice i preporučuje se pažljiv stomatološki pregled koji traži znakove bolesti desni, pre nego što započne ove lekove.
Pored smanjenja rizika od loma, ovi lekovi mogu pomoći u ispravljanju gubitka kostiju zbog hormonalnih terapija koji se koriste za rak dojke i prostate. Izgleda da i IV bisfosfonati i denosumab imaju značajnu anti-kancer aktivnost, povećavajući koristi za ljude koji se odluče da koriste ove lekove. Zapravo, pored ljudi sa metastaziranim rakom dojke, Zometa se sada preporučuje za ranu fazu raka dojke kao adjuvantnu terapiju kako bi se smanjila mogućnost da se rak dojke širi na kosti na prvom mjestu.
> Izvori:
> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H. i O. Zolk. Intervencije za upravljanje osteonekrozo povezane sa lečenjem. Cochrane Baza podataka o sistematskim pregledima . 2017. 10: CD012432.
> Coleman, R. Uticaj tretmana na koštane mršavljenje na morbiditet skeleta i preživljavanje kod raka dojke. Onkologija (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.
> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. i dr. Korišćenje adjuvantnih bifosfonata i drugih agensa koji modificiraju kosti u raku dojke: CancerCare Ontario i American Clinical Oncology Guidelines for Clinical Practice. Journal of Clinical Oncology . 2017. 35 (18): 2062-2081.
> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. i dr. SEOM Kliničko uputstvo za kostne metastaze od čvrstih tumora (2016). Klinička i translacijska onkologija . 2016. 18 (12): 1243-1253.
> Gul, G., Sendur, M., Aksoj, S., Sever, A. i K. Altundaq. Sveobuhvatan pregled Denosumab-a o metastazama kosti kod pacijenata sa čvrstim tumorima. Aktuelno medicinsko istraživanje i mišljenje . 2016. 32 (1): 133-45.