Imunoterapija 101: Šta je i kako funkcioniše

Kako imunoterapija može pomoći našim imunološkim sistemima da se bore protiv raka

Ako se osećate zbunjeno kako tačno imunoterapija radi za lečenje raka, postoji dobar razlog. Imunoterapija nije samo jedna vrsta lečenja; već postoji nekoliko različitih tipova tretmana koji spadaju pod ovaj naslov. Zajednička je činjenica da ovi tretmani koriste ili imunološki sistem, ili princip imunološkog odgovora, da se bore protiv raka.

Drugim rečima, ovi tretmani, koji se nazivaju biološka terapija, koriste se za promenu imunološkog sistema tela ili korišćenje supstanci koje imuni sistem radi borbe protiv raka.

Zašto je imunoterapija tako uzbudljiva?

Ako ste nedavno pročitali novine, verovatno ste videli naslove sa dramatičnim porukama poput "liječenje je blizu" kada opisujete imunoterapiju. Da li je ovo nešto o čemu će se uzbuđivati, ili je to samo više medijska hype?

Dok smo tek počeli da saznavamo o ovim tretmanima, a sigurno ne rade za sve vrste raka, polje imunoterapije je stvarno nešto o čemu treba uzbuđivati. Zapravo, imunoterapija je proglašena za klinički rak 2016 godine od strane Američkog društva za kliničku onkologiju. Za one koji žive sa rakom, ovo polje, zajedno sa napretkom u tretmanima kao što su ciljane terapije, predstavljaju razloge za osećanje nade - ne samo za budućnost, već i za danas.

Za razliku od mnogih napredaka u onkologiji koja se baziraju na ranijim tretmanima, imunoterapija je uglavnom potpuno novi način lečenja raka (nespecifični imuno-modulatori kao što je interferon su bili oko nekoliko decenija). U poređenju sa mnogim drugim tretmanima:

Istorija imunoterapije

Koncept imunoterapije je zapravo bio dugo dugo. Pre jednog veka, doktor poznat kao Vilijam Coley je napomenuo da se neki pacijenti, kada su zaraženi bakterijom, suočili sa svojim rakom. Još jedan lekar po imenu Steven Rosenberg zaslužan je postavljati pitanja o drugačijoj fenomeni sa rakom. U retkim prilikama, rak može nestati bez tretmana. Ova spontana remisija ili regresija raka je dokumentovana, iako je to vrlo retka pojava.

Dr. Rosenbergova teorija je bila da je imunološki sistem njegovog pacijenta napao i očistio rak.

Teorija iza imunoterapije

Teorija iza imunoterapije je da naši imunološki sistemi već znaju kako se boriti protiv raka. Baš kao što su naša tela sposobna da identifikuju, etiketiraju i montiraju imunološki odgovor na bakterije i viruse koji napadaju naše telo, ćelije raka takođe mogu biti označene kao abnormalne i eliminisane od strane imunog sistema.

Zašto se naši imunološki sistemi ne bore protiv svih karcinoma?

Učenje o mehanizmu imunoterapijskih lijekova postavlja pitanje: "Ako naši imunološki sistemi znaju kako se boriti protiv raka, zašto ne?

Kako to da jedan u dva muškarca i jedna od tri žene budu predodređeni da razviju rak tokom svog života? "

Pre svega, naš imunološki sistem deluje izuzetno dobro u procesu čišćenja oštećenih ćelija koje bi na kraju mogle postati ćelije raka. Imamo nekoliko gena ugrađenih u našu DNK, poznatu kao geni supresora tumora , koji pružaju plan za proteine ​​koji popravljaju i uklanjaju telo ćelija koje su oštećene. Možda bi bilo bolje pitanje: "zašto ne bismo sve češće razvili rak?"

Niko ne zna tačno zašto neke ćelije raka izbegavaju otkrivanje i uništenje imunološkog sistema. Dio razloga, smatra se, jeste da se ćelije raka mogu teže otkriti od bakterija ili virusa, jer one proizlaze iz ćelija koje se smatraju normalnim od strane našeg imunološkog sistema. Imunske ćelije su dizajnirane da kategorizuju ono što vide kao samopoštovanje ili nesamostaljivanje, a pošto ćelije raka proističu iz normalnih ćelija u našim telima, one mogu da se klizaju kao normalno. Čista količina kancerogenih ćelija takođe može igrati ulogu, s obzirom da broj ćelija raka u tumoru premašuje sposobnost manjeg broja imunih ćelija.

Ali razlog je verovatno nebitniji od prepoznavanja ili brojeva - ili bar, ćelije raka su strožije. Često ćelije raka izbegavaju imunološki sistem pretvarajući se da izgledaju kao normalne ćelije. Neke ćelije raka shvatile su načine da se prikrijete, da biste stavili masku ako želite. Sakrivajući se na taj način, onda mogu izbjeći otkrivanje. Zapravo, jedan tip imunoterapije deluje tako što se u suštini uklanja maska ​​iz tumorskih ćelija.

Kao konačna napomena, važno je napomenuti da imuni sistem ima finu ravnotežu u proverama i balansima. S jedne strane važno je boriti se sa stranim napadačima. Sa druge strane, ne želimo da se borimo protiv ćelija u našim sopstvenim tijelima, a zapravo autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis odnose se na "prekomerni imunološki sistem".

Ograničenja imunoterapije

Dok čitate, važno je prepoznati neka ograničenja imunoterapije u ovoj fazi razvoja. Jedan onkolog je to rekao na ovaj način: imunoterapija je za lečenje karcinoma dok je prvi let u Wright Brothers-u bio avijacija. Polje imunoterapije je u povoju.

Znamo da ovi tretmani ne rade za sve, ili čak za većinu ljudi sa većinom karcinoma. Pored toga, nemamo jasne indikacije ko će tačno koristiti ove lekove. Traženje biomarkera ili drugi načini odgovora na ovo pitanje je aktivna oblast istraživanja u ovom trenutku.

Kratak pregled imunog sistema i raka

Da bi malo razumeo kako funkcionišu ovi pojedinačni tretmani, može biti korisno da ukratko pregledaju kako funkcioniše imunološki sistem u borbi protiv raka. Naš imuni sistem sastoji se od belih krvnih zrnaca, kao i tkiva limfnog sistema, kao što su limfni čvorovi. Iako postoji mnogo različitih vrsta ćelija, kao i molekularni putevi koji rezultiraju uklanjanjem ćelija raka, "veliki oružje" u borbi protiv raka su T-ćelije (T limfociti) i ćelije prirodnih ubica . Ovaj kompletan vodič za razumevanje imunološkog sistema pruža detaljnu diskusiju o osnovama imunološkog odgovora.

Kako se imuni sistem bori protiv raka?

Da bi se borili protiv ćelija raka, ima mnogo funkcija koje imuni sistem mora obavljati. Jednostavno, ovo uključuje:

Ovaj članak o tome kako T ćelije rade u borbi protiv raka opisuju proces kojim se ovi koraci dešavaju i ovaj članak o ciklusu imunosti karcinoma daje dijagrame pojedinačnih koraka.

Kako se ćelije raka skrivaju od imunog sistema?

Takođe je korisno znati kako ćelije raka često uspevaju da izbegnu detekciju ili napad naših imunoloških sistema. Ćelije raka se mogu sakriti:

Ako ste zbunjeni u vezi sa nekim razlikama između ćelija raka i onoga što čini ćelije raka jedinstvenim, sledeći članci govore o tome šta čini ćeliju ćeliju raka i razlike između ćelija raka i normalnih ćelija .

Vrste i mehanizmi imunoterapije

Možda ste čuli imunoterapiju opisanu kao tretman koji "pojačava" imuni sistem. Ovi tretmani su zapravo mnogo složeniji nego jednostavno davanje imunološkog sistema povećanju. Hajde da pogledamo neke od mehanizama pomoću kojih funkcioniše imunoterapija, kao i kategorije tretmana koje se danas koriste ili istražuju.

Mehanizmi imunoterapije

Neki mehanizmi pomoću kojih lekovi imunoterapije mogu lečiti rak uključuju:

Vrste imunoterapije

Metode imunoterapije koje su trenutno odobrene ili koje se vrednuju u kliničkim studijama uključuju:

Važno je napomenuti da postoji značajno preklapanje između ovih terapija. Na primjer, lek koji se koristi kao inhibitor kontrolne tačke može takođe biti monoklonsko antitelo.

Monoklonalne antitela (Terapeutske antitela)

Monoklonalna antitela rade tako što ćelije raka postaju meta i koriste se neko vreme, posebno kod kancera kao što su neke vrste limfoma.

Kada naš imuni sistem stupi u kontakt sa bakterijama i virusima, poruke se šalju, što rezultira stvaranjem antitela. Onda, ako se isti napadač ponovo pojavi, telo je pripremljeno. Imunizacije poput snimanja gripa rade prikazivanjem imunološkog sistema ubijenog virusa gripa (pucnjave) ili inaktiviranog virusa gripa (nazalni sprej) tako da može proizvesti antitela i biti pripremljen ako živi virus gripa ulazi u vaše telo.

Terapeutska ili monoklonalna antitela rade na sličan način, ali umjesto toga, ovo su "čoveku" antitela dizajnirana da napadaju ćelije raka, a ne mikroorganizme. Antitela se vezuju za antigene (proteinske markere) na površini ćelija karcinoma, poput ključa koji bi se uklapao u bravu. Kada su ćelije raka tako obeležene ili označene, druge ćelije u imunološkom sistemu su upozorene da unište ćeliju. Možete zamišljati monoklonska antitela slična onoj crnoj boje narandže koju možete videti na obolelom drvetu. Oznaka je signal da ćelija (ili drvo) treba ukloniti.

Druga vrsta monoklonskih antitela se umesto toga može povezati sa antigenom na ćeliji raka kako bi blokirao signal rasta da bi dobio pristup. U ovom slučaju, to bi bilo kao stavljanje ključa u bravu, tako da drugi ključ - signal rasta - nije mogao da se poveže. Lekovi Erbitux (cetuksimab) i Vectibix (panitumumab) rade kombinovanjem i inhibiranjem EFGR receptora (antigena) na ćelijama karcinoma. Pošto je receptor EGFR-a tako "blokiran", signal rasta se ne može pripisati i reći ćeliji raka da se deli i raste.

Najčešće korišćeno monoklonalno antitelo je limitu Rituxan (rituksimab). Ova antitela se vezuju za antigen koji se zove CD20-a tumorski marker pronađen na površini kanceroznih B limfocita u nekim B-ćelijskim limfomima.

Monoklonalna antitela su trenutno odobrena za nekoliko karcinoma. Primeri uključuju:

Druga vrsta monoklonskih antitela je bispecifično antitelo. Ova antitela se vezuju za dva različita antigena. Jedna oznaka raka ćelija, a drugi radi na angažovanju T ćelije i dovode ih zajedno. Primjer je Blincyto (blinatumomab).

Konjugovane monoklonalne antitela

Monoklonska antitela iznad samog rada, ali antitela mogu takođe biti vezana za lek za hemoterapiju, toksičnu supstancu ili radioaktivnu česticu u postupku tretiranja zvanim konjugovanim monoklonskim antitelima . Reč konjugovani znači "vezano". U ovoj situaciji, "korisni teret" se isporučuje direktno ćeliji raka. Imajući antitelo da se antigen prikaže na ćeliji raka i isporuči "otrov" (lek, toksin ili radioaktivnu česticu) direktno do izvora, može se postići manje oštećenja zdravih tkiva. Neki lekovi u ovoj kategoriji odobreni od strane FDA uključuju:

Inhibitori imunološke kontrolne tačke

Inhibitori imunoloških kontrolnih punkta rade uzimanjem kočnica od imunološkog sistema.

Kao što je gore navedeno, imunološki sistem ima provere i ravnoteže, tako da ne preopterećuje ili slabi. Da bi ga sprečili od preopterećenja i izazivanja autoimunske bolesti, postoje inhibitorni kontrolni punktovi duž imunološkog puta koji se regulišu, kao što se kočnice koriste za usporavanje ili zaustavljanje automobila.

Kao što je gore navedeno, ćelije raka mogu biti nezgodne i prevariti imuni sistem. Jedan način na koji to rade je preko proteina kontrolnih tačaka. Protein kontrolne tačke su supstance koje se koriste za suzbijanje ili usporavanje imunološkog sistema. Pošto ćelije raka proističu iz normalnih ćelija, oni imaju sposobnost da naprave ove proteine, ali ih koriste na neuobičajen način kako bi izbegli otkrivanje imunološkog sistema. PD-L1 i CTLA4 su kontrolni proteini koji su izraženi u većem broju na površini nekih ćelija raka. Drugim rečima, neke ćelije raka pronaći način da koriste ove "normalne proteine" na neuobičajen način; Za razliku od tinejdžera koji može imati olovnu nogu na akceleratoru automobila, ovi proteini stavljaju vodeću nogu na kočnice imunog sistema.

Lekovi nazvani inhibitori kontrolnih punktova mogu se vezati sa ovim kontrolnim punktovima kao što su PD-L1, u suštini oslobađajući kočnice, tako da imuni sistem može da se vrati na posao i da se bori sa ćelijama karcinoma.

Primeri inhibitornih kontrolnih punktova koji se trenutno koriste su:

Istraživanje sada razmatra prednosti kombinovanja dva ili više lekova u ovoj kategoriji. Na primer, zajedno sa PD-1 i CTLA-4 inhibitorima zajedno (Opdivo i Yervoy) pokazuju obećanje.

Adoptive Cell Transfer i CAR T-ćelijska terapija

Adoptivne ćelije i CAR T-ćelijske terapije su metode imunoterapije koje povećavaju sopstveni imuni sistem. Simplicirano, oni okreću naše ćelije za borbu protiv raka povećanjem borbenih sposobnosti ili njihovim brojevima.

Adoptivni prenos ćelija

Kao što je ranije rečeno, jedan od razloga zbog kojih se naši imunološki sistemi ne bore sa velikim tumorima je to što se oni jednostavno nadjačavaju i nadmašuju. Kao analogiju, možda mislite da je 10 vojnika na liniji fronta protiv stotinu hiljada protivnika (ćelije raka). Ovi tretmani iskorišćavaju borbene akcije vojnika, ali dodaju još vojnika na liniju fronta.

Sa ovim tretmanima, lekari prvo uklanjaju svoje T ćelije iz regiona oko vašeg tumora. Kada se vaše T ćelije sakupljaju, one se uzgajaju u laboratoriji (i aktiviraju se sa citokinima). Nakon što se dovoljno umnožavaju, onda se ubrizgavaju natrag u vaše telo. Ovaj tretman je zaista rezultirao u lečenju kod nekih osoba sa melanomom.

CAR T-ćelijska terapija

Nastavak analogije automobila odozgo, CAR T-ćelijska terapija se može smatrati imunskim sistemom "podesiti". CAR predstavlja himerni antigen receptor. Himerik je termin koji znači "spojeni zajedno". U ovoj terapiji, antitelo je spojeno zajedno sa (vezanim za) T-ćelijskog receptora.

Kao i kod usvajanja ćelija, T-ćelije iz regiona vašeg tumora se prvo sakupljaju. Tvoje T-ćelije se onda modifikuju kako bi se izrazio protein koji se naziva himernim antigen receptorom ili CAR. Ovaj receptor na svojim T-ćelijama dozvoljava im da se vezuju za receptore na površini ćelija raka da bi ih uništili. Drugim rečima, on pomaže vašim T-ćelijama u prepoznavanju ćelija raka.

Još uvek ne postoje terapije CAR T-ćelija koje su odobrene, ali se u kliničkim ispitivanjima testiraju ohrabrujući rezultati, posebno protiv leukemije i melanoma.

Cancer Treatment Vaccines

Vakcine protiv raka su imunizacije koje su u suštini funkcionalne skokom na imunološki odgovor na kancer. Možete čuti za vakcine koje mogu pomoći u sprečavanju raka, kao što su hepatitis B i HPV, ali vakcine za lečenje raka se koriste sa drugačijim ciljem - da napadnu rak već prisutan.

Kada ste imunizirani protiv, recimo, tetanusa, vaš imuni sistem je izložen maloj količini poginulog tetanusa. Uvidom u ovo, vaše telo prepoznaje ga kao strano, uvodi ga u B-ćeliju (B-limfocit) koja zatim proizvodi antitela. Ako ste ponovo izloženi tetanusu, kao da ako se krećete na zarđali noktiju, vaš imunološki sistem je pripremljen i spreman za napad.

Postoji nekoliko načina na koji se proizvode ove vakcine. Vakcine protiv karcinoma mogu se izvesti pomoću tumorskih ćelija ili supstanci proizvedenih tumorskim ćelijama.

Primjer vakcine za lečenje karcinoma koji se koristi u Sjedinjenim Državama je Provenge (sipuleucel-T) za rak prostate. Vakcine protiv karcinoma su trenutno testirane na nekoliko karcinoma, kao i na sprečavanje ponovnog raka dojke.

Uz rak pluća, na Kubi su proučavane dve odvojene vakcine, CIMAvax EGF i Vaxina (racotumomab-alum) za rak pluća ne-malih ćelija. Ove vakcine, za koje je utvrđeno da povećavaju preživljavanje bez progresije kod nekih ljudi sa rakom nemaličnog ćelija pluća , počinju da se proučavaju iu Sjedinjenim Državama. Ove vakcine rade tako što imuni sistem postiže antitela protiv receptora faktora epidermalnog rasta (EGFR). EGFR je protein na površini ćelija koji je prekomerno izražen kod nekih ljudi sa kancerom pluća.

Onkolitisni virusi

Upotreba onkolitskih virusa upućena je analogno kao "dinamit za ćelije raka". Kada razmišljamo o virusima, mi obično mislimo na nešto loše. Virusi kao što su obična prehlada zaraze naše ćelije unosom ćelija, množeći se i na kraju uzrokujući da ćelije puknu.

Onkolitisni virusi se koriste da "zaraze" ćelije raka. Izgleda da ovi tretmani rade na nekoliko načina. Ulaze u ćelije raka, množe se i uzrokuju da ćelija pukne, ali takođe oslobađaju antigene u krvotok koji privlači više imunih ćelija da dođu i napadaju.

U Sjedinjenim Državama još nisu odobrene terapije onkolitisnog virusa, ali se istražuju u kliničkim ispitivanjima za nekoliko vrsta raka.

Citokini (modulatori imunog sistema)

Modulatori imunog sistema predstavljaju oblik imunoterapije koji je dostupan već mnogo godina. Ovi tretmani se nazivaju "nespecifična imunoterapija". Drugim riječima, oni rade kako bi imunološkom sistemu pomogli u borbi protiv bilo kog napadača, uključujući i rak. Ove imunoregulatorne supstance - citokini - uključujući i interleukine (IL) i interferone (IFNs) naglašavaju sposobnost imunih ćelija za borbu protiv raka.

Primeri uključuju IL-2 i IFN-alfa koji se koriste za rak bubrega i melanoma među drugim vrstama raka.

Adjuvantna imunoterapija

BCG je jedan od oblika adjuvantne imunoterapije koji je trenutno odobren za lečenje karcinoma. BCG predstavlja Bacillus Calmette-Guerin i vakcina se koristi u nekim delovima sveta kao zaštita od tuberkuloze. Može se koristiti i za lečenje raka bešike. Vakcina, umjesto da se daje kao imunizacija, umesto toga se injektira u bešiku. U bešiku, vakcina proizvodi nespecifičan odgovor koji pomaže u borbi protiv raka.

Nuspojave

Jedna od nada je, jer se imunoterapija bavi specifičnim rakom, da će ti tretmani imati manje neželjenih efekata od tradicionalnih lijekova za hemoterapiju. Međutim, kao i sve terapije raka, lekovi imunoterapije mogu rezultirati neželjenim reakcijama, koji se razlikuju u zavisnosti od kategorije imunoterapije, kao i određenih lijekova. U stvari, jedan od načina na koji se opisuju ovi efekti je "bilo šta sa itisom" - "itis" je sufiks koji podrazumeva upale.

Budućnost

Polje imunoterapije je uzbudljivo, ali imamo puno toga da naučimo. Srećom, količina vremena koje je potrebno uzimati da se ovi novi tretmani zapravo koriste za ljude sa rakom, takođe se poboljšava, dok je u prošlosti postojao dugi vremenski period između otkrivanja leka i vremena kliničkog korišćenja. Sa lekovima kao što su one u kojima se razvijaju lekovi koji gledaju na specifična pitanja u lečenju karcinoma, to vreme razvoja je često znatno kraće.

Kao takav, menja se i primena kliničkih ispitivanja. U prošlosti, suđenja u fazi 1 - prva suđenja u kojima je testirana nova droga na ljudima - smatrani su više od napora "poslednjeg jarka". Oni su više dizajnirani kao način poboljšanja medicinske zaštite za one u budućnosti, a ne osobe koja učestvuje u suđenju. Sada ova iste suđenja mogu da ponude nekim ljudima jedinu mogućnost da žive sa svojom bolestom. Uzmite trenutak da saznate više o kliničkim studijama , kao io tome kako ljudi nađu klinička ispitivanja za rak .

> Izvori:

> Američko društvo kliničke onkologije. Cancer.Net. Imunoterapija: Advance of the Year of Clinical Cancer. 04.02.16.

> Farkona, S., Diamandis, E. i I. Blasutig. Imunoterapija raka: početak kraja raka? . BMC Medicine . 2016. 14 (1): 73.

> Kamat, A., Sylvester, R., Bohle, A. i dr. Definicije, krajnje tačke i klinički dizajnirani testovi za ne-mišićno-invazivne karcinom bešike: Preporuke iz Međunarodne grupe za kontrolu raka bešike. Journal of Clinical Oncology . 2016. 34 (16): 1934-44.

> Lu, Y. i P. Robbins. Ciljanje neoantigena za imunoterapiju kancera. Međunarodna imunologija . 2016 19. maja. (Epub ispred otiska).

> Mittendorf, E. i G. Peoples. Injekcija nade - Pregled vakcina protiv raka dojke. Onkologija . 2016. 30 (5): pii: 217054.

> Nacionalni institut za rak. CAR T-Cell Terapija: inženjerske bolesti u inženjerskim lijekovima za liječenje svojih karcinoma. Ažurirano 16.10.14. CAR T-Cell Terapija: inženjerske bolesti u inženjerskim lijekovima za liječenje svojih karcinoma

> Nacionalni institut za rak. Imunoterapija. 29.04.15.

> Nacionalni institut za rak. Imunoterapija: Korišćenje imunog sistema za lečenje raka. Ažurirano 09/14/15.

> Parohija, C. Cancer Imunoterapija: prošlost, sadašnjost i budućnost. Imunologija i ćelijska biologija . 2003. 81: 106-113.

> Redman, J., Hill, E., AlDeghaither, D. i L. Weiner. Mehanizmi djelovanja terapijskih antitela za kancer. Molekularna imunologija . 2015. 67 (2 Pt A): 28-45.

> Vilgelm, A., Johnson, D. i A. Richmond. Kombinatorijalni pristup imunoterapiji kancera: čvrstoća u broju. Časopis biokologije leukocita . 2. juna 2016. (Epub ispred otiska).