Višestruke strategije za sprečavanje, iskorenjivanje infekcije
Istoriju razvoja vakcine protiv HIV-a obeležile su brojne posljedice i razočaranja, s obzirom na svako očigledno "prodor" koji predstavlja još izazova i prepreka za prevazilaženje. Često se čini da za jedan korak napred istraživači, nepredviđena prepreka ih postavlja za jedan, pa čak i za dva koraka.
Na neki način, to je fer procena, s obzirom na to da još uvijek ne vidimo održivog kandidata za vakcinu.
S druge strane, naučnici su zapravo napravili ogromne korake u posljednjih nekoliko godina, dobijajući veći uvid u složenu dinamiku infekcije HIV-a i odgovor tela na takvu infekciju. Tako su uzbuđeni ovi napredovi da neki sada veruju da bi vakcina mogla biti moguća u narednih 15 godina (među njima, dobitnik Nobelove nagrade i soustanovitelj HIV-a Françoise Barré-Sinoussi ).
Da li će takva vakcina biti pristupačna, sigurna i jednostavna za administriranje i distribuciju populaciji širom sveta. Ali ono što sigurno znamo jeste da će se morati riješiti određeni broj ključnih barijera ako se takav kandidat ikada kreće izvan faze dokazivanja koncepta.
3 načina na koje HIV sprečava napade na vakcinu
Sa najosnovnijeg stanovišta, napori za razvijanje vakcine protiv HIV-a otežani su genetičkom raznovrsnošću samog virusa. Ciklus replikacije HIV- a nije samo brz (malo više od 24 sata), već je skloni čestim greškama, iscrtavajući mutirane kopije samih sebe koje se rekombinišu u nove sate kao što je virus prenet od osobe do osobe.
Razvijanje jedinstvene vakcine koja može iskoreniti preko 60 dominantnih soma, kao i mnoštvo rekombinantnih sojeva - i na globalnom nivou - postaje sve izazovnije kada konvencionalne vakcine mogu samo da štite od ograničenog broja virusnih soma.
Drugo, borba protiv HIV-a zahteva snažan odgovor od imunološkog sistema, a to ponovo kada sistemi ne uspevaju.
Tradicionalno, specijalizirane bele krvne ćelije zvane CD4 T-ćelije započinju odgovor pomoću signalne ćelije ubice na mesto infekcije. Ironično, ovo su same ćelije koje HIV cilj ima za infekciju. Na taj način, HIV sprečava sposobnost tijela da se brani pošto je populacija CD4 sistematično iscrpljena, što rezultira eventualnim raspadom odbrane imenom imunološka iscrpljenost .
Na kraju, iskorenjivanje HIV-a sprečava sposobnost virusa da se sakrije od imunološke odbrane tela. Ubrzo nakon infekcije, dok drugi HIV slobodno kruže u krvotoku, podskup virusa (nazvan provirus ) se ugrađuje u skrivene ćelijske svetiljke (nazvane latentne rezervoare ). Jednom u ćelijama, HIV je zaštićen od detekcije. Umesto inficiranja i ubijanja ćelije domaćina, latentni HIV jednostavno deli zajedno sa domaćinom svojim genetskim materijalom netaknutim. To znači da čak i ako se virus slobodnog cirkulisanja iskoreni, "skriveni" virus kao potencijal za reaktiviranje i započinjanje zaraze na novo.
Prepreke za prevazilaženje
Posljednjih godina je postalo jasno da će prevazilaženje ovih prepreka zahtijevati višestruku strategiju i da će jedan pristup vjerojatno postići ciljeve potrebne za razvoj sterilizirajuće vakcine.
Glavne komponente ove strategije bi, dakle, morale da adresiraju:
- načini neutralizacije mnoštva genetskih sojama HIV-a
- načini da se indukuje odgovarajući imunološki odgovor koji je potreban za zaštitu
- načini održavanja integriteta imunološkog sistema
- načine da se očiste i ubiju latentni virusi
Napredak se ostvaruje u mnogim od ovih predloženih strategija, sa različitim nivoima efikasnosti i uspjeha, i može se grubo definisati na sljedeći način:
Stimulisanje imunskog odgovora "široko neutralizujućeg"
Među ljudima koji žive sa HIV-om, postoji podgrupa pojedinaca poznatih kao elitni kontrolori (EZ) koji izgleda da imaju prirodnu otpornost na HIV .
U posljednjih nekoliko godina, naučnici su počeli da identifikuju specifične genetske mutacije za koje vjeruju da daju ovakav prirodni, zaštitni odziv. Među njima je i podskup specijalizovanih odbrambenih proteina poznatih kao široko neutralizujuća antitela (ili bNAbs) .
Antibodije odbranjuju telo protiv određenog agensa koji izaziva bolesti (patogena). Većina su ne-široko neutralizujuća antitela, što znači da one ubijaju samo jedan ili više vrsta patogena. Nasuprot tome, bNAs imaju mogućnost ubijanja širokog spektra HIV varijanti - do 90% u nekim slučajevima - time ograničavajući sposobnost virusa da se inficira i širi.
Do danas naučnici tek treba da identifikuju efektivno sredstvo da podstaknu odgovor bNB na nivoe gde se može smatrati zaštitnim i da će takav odgovor vjerovatno trajati mesecima ili čak godinama za razvoj. Čak i dalje otežavajuća činjenica je činjenica da još uvek ne znamo da li bi stimulacija ovih bPbs mogla biti štetna - da li mogu delovati protiv sopstvenih ćelija tela i negirati bilo kakvu korist od tretmana.
Sa tim što se kaže, puno pažnje se fokusira na direktnu inokulaciju bNB u ljude sa utvrđenom HIV infekcijom. Jedan takav bNAb, poznat kao 3BNC117, čini se ne samo da blokira infekciju novih ćelija, već i da uklanja ćelije inficirane HIV-om. Ovakav pristup bi jednog dana mogao dopustiti alternativu ili komplementarni pristup terapiji za ljude koji su već zaraženi virusom.
Održavanje ili vraćanje imunskog integriteta
Čak i ako su naučnici uspeli da efikasno indukuju proizvodnju bnAbs, verovatno bi bio potreban robusni imuni odgovor. Ovo se smatra najvećim izazovom jer taj sam HIV izaziva imunološko oštećenje tako što aktivno ubija off "pomoćne" CD4 T-ćelije.
Štaviše, sposobnost tela da se bori protiv HIV-a sa takozvanim "ubica" CD8 T-ćelija postepeno postiže vremenom kada telo prolazi kroz ono što je poznato kao imunološka iscrpljenost . Tokom hronične infekcije, imunološki sistem se konstantno reguliše kako bi se osiguralo da nije previše stimulisano (izaziva autoimunsku bolest) ili podrazumeva (ne dozvoljava širenje neometanog patogena).
Naročito tokom dugotrajne HIV infekcije, deaktivacija može rezultirati jer se CD4 ćelije progresivno brišu i tijelo postaje manje sposobno za identifikaciju patogena (situacija slična onoj kod pacijenata sa rakom). Kada se ovo desi, imunski sistem nenamerno "stavlja kočnice" na odgovarajući odgovor, čineći ga sve manje i manje sposobnim za odbranu.
Naučnici na Univerzitetu Emory počeli su da istražuju upotrebu kloniranih antitela nazvanih ipilimumab , koji bi mogli "osloboditi kočnice" i obnoviti proizvodnju CD8 T-ćelija.
Jedna od entuzijazmih primljenih delova istraživanja, trenutno u primatskim ispitivanjima, podrazumijeva korištenje invalidske "ljuske" zajedničkog virusa herpesa koji se naziva CMV u koji su ubačeni fragmenti SIV-a (primatna verzija HIV-a) . Kada su subjekti inokulirani genetički izmenjenim CMV-om, telo je odgovorilo na "lažnu" infekciju ubrzavajući proizvodnju CD8 T-ćelija kako bi se borila protiv onoga što veruje u ono što veruje da je SIV.
Ono što čini CMV model naročito ubedljivom jeste činjenica da virus herpesa nije uklonjen iz tela, poput hladnog virusa, ali se i dalje ponavlja i dalje. Bez obzira na to da li ovo daje dugoročnu imunološku zaštitu, tek treba utvrditi, ali to pruža ubedljiv dokaz koncepta.
Uklanjanje i ubijanje latentnog HIV-a
Jedna od najvećih prepreka za razvoj vakcine protiv HIV-a je brzina kojom se virus može uspostaviti latentne rezervoare kako bi se izbeglo imunološko otkrivanje. Veruje se da se to može dogoditi brzo kao četiri sata u slučaju analnog seksualnog prenosa - brzo se kreće sa mesta infekcije do limfnih čvorova - do četiri dana u drugim vrstama seksualnog ili ne-seksualnog prenosa .
Do danas nismo ni sasvim sigurni u to koliko i te rezervoari mogu biti obimni ili veliki, niti njihov potencijal da se virusno obnavlja (tj. Vraćanje virusa) kod onih za koje se vjeruje da su očišćene od infekcije.
Neki od najagresivnijih istraživanja danas podrazumevaju takozvani "kick-kill" strategiju koristeći stimulativne agense koji mogu "skinuti" latentno HIV iz skrivanja, čime dopuštaju sekundarnom agenciju ili strategiji da "ubiju" novozvani virus.
U tom pogledu, naučnici su imali neki uspeh koristeći lekove koji se nazivaju HDAC inhibitori, koji se tradicionalno koriste za lečenje epilepsije i poremećaja raspoloženja. Iako su studije pokazale da su nove HDAC lekovi sposobni da "buđenje" mirujućeg virusa, nijedna još nije bila u stanju da očisti rezervoare ili čak smanji njihovu veličinu. Trenutno se nadaju napori na kombinovanoj upotrebi HDAC-a i drugih novih lekova (uključuju PEP005 , koji se koriste za lečenje raka kože vezanog za sunce).
Međutim, problematičnija je činjenica da HDAC inhibitori potencijalno mogu izazvati toksičnost i supresiju imunoloških odgovora. Kao rezultat toga, naučnici takođe gledaju na klasu lekova, nazvanih agonista TLA, koji izgleda da mogu podstaknuti imunološki odgovor, a ne da se virus "sklanja" iz skrivanja. Rane studije primata su obećavale, uzimajući u obzir ne samo merljivo smanjenje latentnih akumulacija već značajan porast aktivacije ćelija CD8 "ubica".
> Izvori:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vakcina protiv HIV-a: nedavni napredak, trenutna prepreka i buduća uputstva." Časopis istraživanja imunologije. 25. april 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Studija HIV Elite kontrolera (MMA-0951)." Univerzitet Rockefeller; Njujork, Njujork; 9. februar 2011.
Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1 terapija monoklonskim antitelom 3BNC117 izaziva imunski odgovor domaćina na HIV-1." Nauka. 5. maj 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitori histonskih deacetilaza pogoršavaju eliminaciju ćelija inficiranih HIV-om pomoću citotoksičnih T-limfocita . " PLoS patogeni . 14. avgust 2014. godine; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) i TLR9 agonisti sarađuju kako bi poboljšali HIV-1 omot od antitijela u reusu Makak". Journal of Virology. Mart 2014; 88 (6): 3329-3339.