Vaše telo ima različite vrste bijelih krvnih zrnaca. Jedna vrsta, limfocit , dolazi u dva glavna tipa: B-ćelija i T-ćelija. Ovde, u kontekstu lečenja karcinoma, mi se uglavnom bavimo tom drugom vrstom, T-ćelijom.
Dakle, šta je Himerna antigen receptor (CAR) T-ćelijska terapija? Ukratko, to je najsavremenija terapija koja genetski programira sopstvene T-ćelije da bude bolja u prepoznavanju i napadu raka unutar.
To je jedan od višestrukih tipova imunoterapija koji se istražuju. Ako ste zainteresovani za biotehnologiju koja stoji iza ovakve terapije, detaljnije objašnjenje kako CAR CAR T-ćelijska terapija nudi tu perspektivu.
Ovde se fokusira na ove "životne terapije" i druge slične tretmane koji rade kroz T-ćelije - "vojnike imunog sistema" svog tela - da se bore protiv raka prepoznavanjem i napadom tumorskih ćelija. Neke terapije raka koje koriste T-ćelije vašeg tela već su odobrene, a drugi se očekuje da će vrlo brzo slediti.
Blokiranje puta sa tretmanima zasnovanim na imunitetu
Tinkiranje sa imunološkim sistemom vašeg tijela da bi se pokušalo boriti protiv raka nije potpuno novo. Zapravo, postoje primeri takvih terapija (koji se fokusiraju na T-ćelijski odgovor) koji su već dobili FDA odobrenje: sipuleucel-T, ipilimumab i blinatumomab, na primjer.
Tretman | Tip raka | Akcija imunog sistema |
Sipuleucel-T (Provenge) | Određeni slučajevi naprednog raka prostate |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Određeni slučajevi malignog raka kože melanoma |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Relapsed ili refraktorni prekursor B-ćelije akutna limfoblastna leukemija (ALL) kod odraslih i dece |
|
Jedan od njih, sipuleucel-T, zvuči vrlo slično kao CAR T-ćelijska terapija u tome što koristi vaše imunske ćelije koje se prvo sakupljaju iz krvotoka pojedinačno, a zatim se obrađuju u laboratoriji; oni su aktivirani i učinjeni da budu više odzivni na tumorske ćelije, zatim infuziju nazad u krvotok kao terapiju.
Međutim, Sipuleucel-T se smatra "autolognom vakcinom" ili "autolognom ćelijskom imunoterapijom", a ne sa CAR T-ćelijskom terapijom pošto se imune ćelije obučavaju da reaguju, umesto da budu genetski manipulisane da bi odgovorile na tumorske ćelije .
Inhibitori imunoloških kontrolnih punktova kao što je ipilimumab (iznad) rade sa različitim mehanizmima vašeg imunog sistema "primjene kočnica" ili "udaranja pedale za gas" na imunološki sistem tela, kako bi pokušali da iskoriste imunološku odbranu protiv raka. Ipilimumab je samo jedan primer lekova koji radi na ovaj način. Još jedan primjer inhibitor imunološkog kontrolnog punkta je pembrolizumab (Keytruda), koji cilja "on-off prekidač" za T-ćelije, nazvane PD-1.
CAR-T ćelijske terapije: istinska "živa droga"
Terapije CAR-T ćelija, međutim, očigledno su njihova posebna entiteta. T-ćelije su izvučene iz vašeg tela, genetički programirane da bi bolje prepoznali i ubili tumorske ćelije, a zatim ponovo uvedeni kao živa terapija. Ćelije se mogu izrađivati i gajiti u roku od 21 dana, a zatim se inficiraju natrag u krvotok.
Terapija CAR T-ćelija nije vrsta terapije koja bi se koristila pre pokušaja drugih tretmana - bar, trenutno ne. Ovi noviji tretmani uglavnom proizilaze iz nesrećne činjenice da za pacijente sa kasnom stadijumom bolesti, tradicionalni tretmani kancera, uključujući hirurgiju, hemoterapiju i radioterapiju, često ponekad nude ograničenu efikasnost.
Dakle, do sada su terapije CAR-T ćelijama dostupne samo pacijentima koji su se upisali u klinička ispitivanja, jer se tretman smatra smjerničnim u SAD, ali se to uskoro može promijeniti. Terapije CAR-T ćelija bi mogle postati FDA odobrene i dostupne van kliničkih ispitivanja čim 2017-2018.
Slijedi kratka lista nekih glavnih kandidata koji se klinički razvijaju.
CTL019 (tisagenlecleucel) Novartisa
CTL019 je CD19-specifična terapija T-ćelija bazirana na himernom receptoru antigena (CAR).
Počnimo sa raspakivanjem prethodne rečenice: CD19 je molekul na određenim imunskim ćelijama zvanim B-ćelijama, a ove ćelije mogu biti izvor određenih vrsta leukemije i limfoma .
Jedna doza CTL019 dovela je do dugih remisija i eventualno lekova (još ne znamo) na rezultate bolesnika u studijama koje su imale opcije liječenja.
Evo propadanja bolesti za koje se CTL019 trenutno razmatra:
- CTL019 je primio oznaku FDA Breakthrough Therapy za lečenje odraslih pacijenata sa relapsed / refractory difuznim velikim B-ćelijskim limfomom (DLBCL). (Limfomi su generalno kategorizovani u dve osnovne grupe: Hodgkin i non-Hodgkin. Najčešći tip ne-Hodgkinovog limfoma je DLBCL.
- CTL019 je takođe odobren za liječenje relapseda ili vatrostalnih pediatričkih i mladih odraslih pacijenata sa akutnom limfoblastnom leukemijom B-ćelija (ALL).
CTL019 je dobio jednoglasno (10-0) glas odobrenja FDA-ovog Savetodavnog komiteta za onkologiju, što znači da stvari izgledaju obećavajuće za njegovo konačno odobrenje. Novartis ima za cilj da se CTL019 odobri za lečenje relapsedog ili refraktornog B-ćelijskog ALL u pedijatrijskim i mladim odraslim pacijentima. Leukemija je broj jedan rak u detinjstvu, a ALL je najčešći oblik, odgovoran za oko 25 procenata raka u detinjstvu. Postoje različiti tipovi ALL, uključujući B-ćeliju ALL i T-cell ALL, a podtipovi u sebi mogu nositi sopstvene prognoze.
CTL019 je trenutno pod prioritetnim pregledom i blagovremeno odobravanje će učiniti prvu CAR-T ćelijsku terapiju dostupnom. Lečenje CAR T-ćelija bi bilo dostupno samo za mali broj dece i mladih čija leukemija ne odgovara na standardnu negu. Ovi pacijenti obično imaju lošu prognozu, ali u ključnom probnom testiranju terapije u skoro desetak zemalja, 83 posto pacijenata otišlo je u remisiju. Godinu dana kasnije, dve trećine su ostale tako.
Zbog toga što tretman uništava ne samo leukemične B-ćelije, već i zdravo sortu za borbu bakterija, pacijentima je potrebno tretman kako bi ih zaštitili od infekcije. Primaju infuzije imunoloških globulina svakih nekoliko mjeseci kao zaštitnu meru.
Jedan od najčešćih neželjenih efekata naziva se sindrom sprovođenja citokina, koji uzrokuje visoku temperaturu i simptome poput gripa koji u nekim slučajevima mogu biti toliko opasni da pacijent završi intenzivnom brigom. Druga glavna briga je neurotoksičnost, što može dovesti do privremene konfuzije ili potencijalno fatalnog otoka mozga.
Kako bi se potrudila da pruži sigurnost pacijenta, Novartis ne planira tipičnu proizvodnju proizvoda, jer je lek potisnut što je moguće šire i agresivno. Umjesto toga, kompanija će odrediti 30 do 35 medicinskih centara za liječenje lečenja. Mnogi od njih su učestvovali u kliničkom ispitivanju, a svi su prošli obimni trening.
Axicabtagene Ciloleucel od strane Kite Pharma
Situated in Santa Monica, California, Kite Pharma je kompanija koja se fokusira na ćelijske terapije koje su projektovale CAR i T-ćelijski receptori. Kite razvija CAR T-ćelijsku terapiju pod nazivom axicabtagene ciloleucel, koja je trenutno pod prioritetnom pregledom u SAD za lečenje bolesnika sa refraktornim agresivnim non-Hodgkin limfomom (NHL). Pacijenti sa refraktornim agresivnim NHL-om suočavaju se sa teškom prognozom sa samo 50 posto šansi da preživi šest meseci. Ovo naglašava hitnu medicinsku potrebu za ove pacijente.
Kao CTL019, aksikabtagen ciloleucel takođe cilja na antigen CD19, protein izražen na ćelijskoj površini limfoma B-ćelija i leukemija. T ćelije pacijenta su projektovane tako da eksprimiraju himerni antigen receptor (CAR) za ciljanje antigena CD19.
U procesu razvoja i odobravanja leka, axicabtagene ciloleucel ima sličan profil kao kod CTL019, pri čemu je fokus na malignitetima koji imaju B-ćelijski poreklo, ali B ćelija ALL izgleda da nije dio njegovog kliničkog razvoja u ovom trenutku.
Evo propadanja bolesti za koje se trenutno razmatra aksikabtagen ciloleucel:
- Axicabtagene ciloleucel je dobio odobrenje statusa prolazne terapije za difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), transformirani folikularni limfom (TFL) i primarni mediastinalni limfom B-ćelija (PMBCL) od strane US FDA i prioritetnih lijekova (PRIME) regulatorna podrška DLBCL u EU.
Prihvatanje kao proboj terapije od strane FDA-a potkrepljuju podaci iz istraživanja faze 2 ZUMA-1 koji su zadovoljavali primarnu tačku objektivnog odgovora (ORR) zabeležene nakon jedne infuzije aksikabtagene ciloleucela sa 82 procenta (p <0,0001). Pri srednjem praćenju od 8,7 meseca, 44% pacijenata je imalo stalni odgovor, u koji je uključeno 39% pacijenata u kompletnom odgovoru (CR).
Zajednički neželjeni događaji uključuju smanjenje zdravih ćelija koje se bore protiv infekcije i pomažu krvlju. Kao i kod CTL019, jedan od najčešćih neželjenih dejstava naziva se sindrom sprovođenja citokina, koji uzrokuje visoku temperaturu i simptome poput gripa koji u nekim slučajevima mogu biti toliko opasni da pacijent završi intenzivnom brigom. Encefalopatija može dovesti do privremene konfuzije ili potencijalno smrtonosnog otoka mozga. U toku registracionog suđenja došlo je do tri smrtnih slučajeva, a ne zbog progresije bolesti, od kojih su dva događaja smatrana vezanim za aksikabtagene ciloleucel. Opet, očekuje se da će klinički razvoj ovih lekova nastaviti sa oprezom.
GoCAR-T, kandidat za solidne tumore od strane Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Bellicum Pharmaceuticals, Inc. sa sedištem u Teksasu, ima kandidate za lekove koji uključuju BPX-601 (GoCAR-T kandidat za solidne tumore, dizajniran sa vlasničkim prekidačem aktivacije iMC za poboljšanje efikasnosti, faza I) i BPX-701 -konfliktni TCR kandidat, za čvrste tumore , dizajniran sa sigurnosnim prekidačem CaspaCIDe, faza I).
Dakle, šta sve to znači? U suštini, ova grupa radi na poboljšanju CAR T-cell tehnologije tako da će kliničaru omogućiti veću kontrolu nad odgovorom T-ćelija. GoCAR-T ćelije su dizajnirane samo da budu potpuno aktivirane kada su izložene i ćelijama karcinoma i agensu koji se zove rimiducid. Dakle, idealno, lekar bi mogao da kontroliše stepen aktivacije CAR-T ćelija prilagođavanjem rasporeda rimiducidne administracije, ali ubistvo ćelija i dalje bi se pojavilo na način koji zavisi od tumora.
Ostali kandidati
Juno je kompanija koja se sada fokusira na JCAR017, CAR-T ćelijski proizvod koji cilja na CD19. Juno traži JCAR017 na tržištu već 2018. godine za NHL. Kompanija je u partnerstvu s Celgenom u ovim naporima.
ZIOPHARM Onkologija ima proizvod specifičan za CD19 i radi na CD33-specifičnoj CAR T-ćelijskoj terapiji za relapsed / refractory akutnu mieloidnu leukemiju (AML). NantKwest je kompanija za imunoterapiju fokusirana na upotrebu ćelija prirodnih ubica (NK) za lečenje raka, zaraznih bolesti i inflamatornih bolesti.
Platforma zasnovana na NK ćeliji je dizajnirana da indukuje ćelijsku smrt protiv raka ili zaraženih ćelija pomoću tri različita načina djelovanja - direktno ubijanje koristeći aktivirane NK ćelije (aNK); ubistvo posredovano antitelima koristeći haNKs i ciljano aktivirano ubijanje koristeći taNKs.
Reč od
Neki od ranih rezultata CAR-T ćelijske terapije bili su veoma uzbudljivi, pružajući nove terapije grupama pacijenata kojima ranije nisu imali takve opcije. Ipak, došlo je do neuspjeha, i dosta problema u rješavanju problema kako bi se ove terapije učinile što efikasnijim uz najmanju količinu toksičnosti.
Kako istraživači saznaju više o imunološkom odgovoru koji se koristi u ovim terapijama i utjecaju na ciljane maligne bolesti, treba se pojaviti jasnija slika o rizicima i koristima.
> Izvori:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Trenutni napredak u imunoterapiji kancera na osnovi T-ćelija. Imunoterapija . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, i dr. Perzistentnost dugotrajnih plazma ćelija i humoralni imunitet kod osoba koje odgovaraju CD19-usmerenoj CAR T-ćelijskoj terapiji. Krv. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite primi američku preliminarnu reviziju o prehrambenim i farmaceutskim lijekovima za akisobakteriju Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Pristupio jula 2017.
> Morris EK, Staus HJ. Optimizacija terapije T-ćelijskog receptora za hematološke malignosti. Krv . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19 ciljana CAR T-ćelijska terapeutika za hematološke maligne bolesti: tumačenje kliničkih ishoda do danas. Krv . 2016; 127 (26): 3312-3320.