Istraživanje biomarkera koje mogu predvideti verovatnoću smanjenja raka
Ideja o korišćenju sopstvenog imunološkog sistema za borbu protiv raka nije nova, ali je preuzimanje ovog koncepta u medicinsku praksu teško bitko.
Dobra vest je da je nedavnim uspjehom lijekova koji se nazivaju inhibitorima imunoloških kontrolnih punktova revitalizirana upotreba imunoterapije za liječenje raka. Sada, pored razvijanja više imunoloških inhibitornih kontrolnih punktova, istraživači pronalaze načine da bolje identifikuju najbolje kandidate za takve lekove.
Drugim rečima, stručnjaci žele da zajedno sastave koji pacijenti najverovatnije koriste ovu vrstu imunoterapije, što znači da čiji se rak najverovatnije smanjuje ili čak i nestane kao rezultat ovog tretmana.
Odgovori nisu jednostavni, tako da je vredno potražiti neko vrijeme da razumijete osnove ovog istraživanja.
Odgovor na blokadu imuniteta: biomarkeri
Istraživači istražuju načine da identifikuju koje imunoterapije će biti najefikasnije za svakog pacijenta. Idealno, onkolog (lekar specijalista lečenja karcinoma) želi da testira ćelije raka osobe za biomarkera (ili više biomarkera).
Ovi biomarkeri bi predvidjeli verovatnoću osobe da odgovori na određenu imunoterapiju. Na ovaj način, vreme i potencijal neželjenih efekata se ne troše na lek za koji je već poznato da je manje efikasan za tu vrstu ćelija raka.
Tri primjera biomarkera raka koja mogu pomoći u predviđanju odgovora osobe na inhibitore imunoloških kontrolnih punktova uključuju:
- PD-L1 ekspresija (da li ćelije unutar tumora izražavaju protein nazvan programirani smrtni ligand 1)
- Mutaciono opterećenje (bez obzira da li ćelije unutar tumora imaju visoke stope genetskih mutacija)
- Stanje neusaglašenosti (bez obzira da li su ćelije u tumoru nedostatak ili sposobni za neusaglašenost)
Razmotrimo ova tri biomarkera detaljnije.
Na ovaj način možete razumjeti malo nauke iza kojih razloga inhibitor kontrolnog punkta imunog sistema može raditi za jednu osobu, a ne drugi.
PD-L1 izraz
PDL-1 je protein izražen na površini nekih karcinoma. Njegova svrha je da prevari imunološki sistem u razmišljanje o tome da li su ćelije raka zdrave ili "dobre". Na ovaj način tumor izbjegava napad imunog sistema - sneaky, ali sofisticiranu i utešnu taktiku.
Međutim, sada postoje lekovi koji blokiraju PD-L1 . Na ovaj način imuni sistem otkriva kancer jer su ćelije raka izgubile masku, tako da govore. Lekovi koji blokiraju PD-L1 nazivaju se inhibitori kontrolnog punkta imunog sistema i uključuju:
- Tecentriq (atezolizumab): blokovi PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokovi PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokovi PD-L1
Ovi lekovi su bili korisni u lečenju više različitih karcinoma kao što je rak bešike, rak pluća ne-malih ćelija i rak kože Merkelove ćelije.
Postoje i inhibitori imunog kontrolnog punkta koji blokiraju PD-1 (koji se vezuje za PD-L1 i može se takođe izražavati ćelijama karcinoma), a to uključuje:
- Opdivo (nivolumab): blokovi PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokovi PD-1
Istraživanja pokazuju da su ovi lekovi korisni u lečenju kancera poput melanoma, nemaličnog ćelijskog karcinoma pluća, raka bubrega, raka bešike, karcinoma glave i vrata i Hodgkinovog limfoma.
U potrazi za biomarkerima koji bi utvrdili vjerovatnoću osobe koja odgovara na jedan od navedenih lekova, istraživači su počeli testirati ćelije raka za PD-L1. Zaista, iako istraživanje pokazuje da je izraz PD-L1 jedan od faktora koji je najbliže povezan sa odgovorima na blokator PD-L1 ili PD-1, još istraživanja još treba da se uradi.
Drugim rečima, ekspresija PD-L1 samo ne može biti dovoljan indikator da li će se čovekov kancer smanjivati ili nestati sa jednim od navedenih lekova. To nije savršen biomarker, ali do sada je dobar.
Mutaciono opterećenje
Osim PD-L1 ekspresije na ćelijama karcinoma, istraživači su proučavali vezu između mutacijskog tumora tumora i njegovog odgovora na inhibitor imunološke kontrolne točke.
Prvo, da biste razumeli šta je mutantno opterećenje, morate shvatiti koja je mutacija i kako se to odnosi na rak.
Šta je mutacija?
Mutacija je promena u DNK sekvenci koja čini gen. Mutacije mogu biti nasledne (što znači da su prenete od roditelja) ili ste ih stekli.
Sa stečenim mutacijama, mutacija je prisutna samo u somatskim ćelijama (sve ćelije u telu, ali jaja i ćelije sperme), tako da se ne mogu preneti na sledeću generaciju. Prikupljene mutacije mogu se javiti od faktora životne sredine, kao što je oštećenje sunca ili pušenje, ili od greške koja se javlja kada DNK ćelije kopira sebe (pod nazivom replikacija).
Kao iu normalnim ćelijama, stiče se mutacija u ćelijama karcinoma, a određene vrste karcinoma imaju veću stopu mutacija od drugih. Na primer, dva tipa karcinoma koja imaju veliki broj somatskih mutacija su rak pluća , izloženost cigaru dimu i melanom , izloženost suncu.
Šta je visoka mutacijska opterećenja?
Postoje istraživanja koja sugerišu da su tumori sa visokom stopom somatskih mutacija (veća mutacijska opterećenja) verovatnije reagovati na inhibitore imunoloških kontrolnih punkta nego tumori sa nižim stopama genetskih mutacija.
Ovo ima smisla jer bi, s više mutacija, tumor teoretski bio više prepoznatljiv za imunološki sistem osobe. Drugim rečima, teško je sakriti sa svim onim abnormalnostima genske sekvence.
Zapravo, ove nove gene sekvence završavaju stvaranje novih proteina specifičnih za tumore nazvane neoantigens. Ovi neoantigensi se nadaju da ih imunološki sistem prepoznaje i napadaju (nazvani imunogeni neoantigeni raka jer izazivaju imunološki odgovor).
Status popravke neusklađenosti
Ljudsko tijelo prolazi kroz stalan postupak popravke za utvrđivanje DNK grešaka napravljenih tokom replikacije ćelije. Ovaj proces za popravku DNK grešaka naziva se popravljanje neusklađenosti.
Istraživanje inhibitora imunoloških kontrolnih punktova otkrilo je da se status tumora za neusklađenost može koristiti za predviđanje odgovora osobe na imunoterapiju. Konkretno, tumori koji su nedostatak popravke neusaglašenosti (što znači da su obe kopije gena za popravljanje neusklađenosti mutirane ili zaustavljene) ne mogu ispraviti greške u DNK.
Ako ćelije raka imaju smanjenu sposobnost da popravi oštećenje DNK, oni mogu akumulirati puno mutacija koje ih čine prepoznatljivim za imuni sistem . Drugim rečima, počinju da izgledaju sve više i više od normalnih (noncancerous) ćelija.
Istraživanja pokazuju da kanceri sa nedostatkom popravki neusaglašenosti sadrže puno belih krvnih zrnaca koje su ostavile krvotok za ulazak u tumor - znak robusnog imunskog odgovora i indikacija da je ovaj kancer mnogo ranjiviji od imunoterapije.
Ovo je u suprotnosti sa rakom kancerogenih sposobnosti neusaglašenosti, sa pokazivanjem male infiltracije tumora bijelih krvnih zrnaca.
Rak i imuni sistem: Kompleksna interakcija
Pojava imunoterapija koja ciljaju proteinske krvne točke dovela je uzbuđenje i nadu na one koji leče i izdržavaju rak. Ali imajući u vidu nesavršeni biomarker PD-L1 izraza, drugi pouzdani biomarkeri moraju biti identifikovani i istraženi. Mutantno opterećenje i neusklađenost popravke DNK-a su odlična započinjanja, testovi i dalje moraju biti validirani za upotrebu kod pacijenata.
S tim u vezi, utvrđivanje šansi osobe da odgovori na određenu imunoterapiju verovatno dolazi iz analize višestrukih tipova podataka - genetskog profila tumora, tako da se govori.
Reč od
U završnoj napomeni, važno je da ne budete previše zaglavljeni s kompleksnim detaljima predstavljenim ovde.
Umjesto toga, molim vas razumite da, dok su obećavajuće i izuzetno uzbudljive, inhibitori imunoloških kontrolnih punktova odobreni su samo za FDA kako bi se liječili određeni tipovi i stadijumi raka. Oni mogu ili ne moraju biti odgovor za vas ili voljenu osobu, ali pokazuju ogroman napredak u razvoju novih tretmana za rak. U svakom slučaju, ostanite nade i nastavite svoje otporno putovanje.
> Izvori:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Imunoterapija raka: početak kraja raka? BMC Med . 2016 5. maj; 14: 73.
> Le Dt i sar. PD-1 blokada u tumorima sa nedostatkom neusaglašenosti. N Eng J Med . 2015 Jun 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV i sar. Validacija biomarkera za predviđanje odgovora na imunoterapiju kod kancera: Tom 1 - pred-analitička i analitička validacija. J Immunother Cancer . 2016 15. novembar; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Oštećenja DNK i popravke biomarkera imunoterapijskog odgovora. Rak Discov . 2017 Jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Principi imunoterapije kancera. Atkins MB, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.