Suočeni sa preprekama u razvoju tradicionalne HIV vakcine , naučnici su u poslednjih nekoliko godina stavili veći fokus na identifikaciju prirodnih imunoloških mehanizama koji mogu pomoći organizmu da se bori ili čak spreči HIV infekciju.
Dokazi za ovaj pristup su jaki. Već znamo, na primjer, da postoji podgrupa osoba koje se zovu elitni kontroleri koji se javljaju da mogu kontrolirati HIV bez upotrebe lijekova.
Istraživači su u prilici da izoluju niz faktora povezanih sa ovom prirodnom zaštitom.
Glavni među njima su vrsta imunih proteina koji se nazivaju široko neutralizujuća antitela (bNAbs) , koja se često vide kod elitnih kontrolera i, za razliku od "tipičnih" antitela, mogu neutralizirati široku raznolikost seva HIV-a .
U novembru 2016. godine, naučnici sa Nacionalnim institutima zdravlja najavili su otkriće novu bNB, nazvanu N6, koja je uspela da neutrališe 98 procenata svih seva HIV-a u predkliničkim laboratorijskim testovima. Ovaj novi imunološki agens, izolovan od HIV elitnog kontrolera, navodno je 10 puta efikasniji u ubijanju HIV-a nego kod bilo koje druge poznate bNB.
Razumijevanje širokih neutralnih antitela
Antibodije su proteini u obliku slova Y koji proizvodi imunološki sistem kako bi se pomoglo borbi protiv patogena koji izazivaju bolesti kao što su bakterije ili virusi.
Uglavnom, većina je programirana da se bori sa jednim tipom patogena i samo jednim patogenom - problematičnom situacijom s obzirom da HIV konstantno mutira i može da izbegne detekciju jednostavnim postajanjem neprepoznatljivim za odbrambeno antitelo.
Nasuprot tome, bNBs mogu pratiti HIV čak i kada se morphs i mutira, identifikujući virus ne strukturalnom konformacijom, već receptorima na površini virusa (nazvane CD4 vezujuće lokacije), koje su daleko manje podložne promjenama.
Dok su bNBi najčešće povezani sa elitnom kontrolom, oni će se zapravo razvijati kod svih osoba sa HIV-om, iako daleko sporijim.
U mnogim elitnim kontrolerima, prisustvo bNAbs se smatra urođenim, što znači da su prisutne u vreme infekcije. U neelitnim kontrolerima, bNAbs se generalno pojavljuju u roku od 2-3 godine od inicijalne infekcije, do kog će se virus ugraditi u ćelije i tkiva koji se nazivaju latentni rezervoari , gde će ostati uglavnom skriveni od imunološke detekcije.
Naučnici sada veruju da ako mogu podstaći imunološki sistem da proizvede bNBs "na zahtev", oni mogu biti u mogućnosti ili sprečiti infekciju ili usporiti tok bolesti, bez ili bez pomoći lekova.
Prirodna istorija široko neutralizujućih antitela
Dok su naučnici prvi put počeo da identifikuju bNBs početkom devedesetih godina, tek 2009. godine brojni visoko efikasni kandidati privukli su pažnju istraživača vakcine. Među njima je bio VRC01, bNAb koji je bio izolovan od jednog afroameričkog čoveka i kasnije je pokazano da neutrališe 90% svih HIV-1 sojeva.
VRC01 radi tako što se povezuje sa CD4 vezujućim mestom na površini virusa, sprečavajući HIV da uđe u ranjivu ćeliju domaćina.
Rani testovi na životinjama koji istražuju VRC01 pokazali su obećanje, sa primatima ubrizganim antitela koja pokazuju virusnu kontrolu u periodu od šest meseci.
Nasuprot tome, ljudska suđenja su bila u velikoj meri razočaravajuća. Studija iz 2016. godine iz Kliničkog istražnog tima AIDS-a pokazala je da intravenozne infuzije VRC01, iako dobro tolerišu, nisu učinile dovoljno za održavanje viralne kontrole kod učesnika koji su izvučeni od svojih lekova. Višestruke injekcije nisu mogle da poboljšaju ove rezultate.
Otkriće novih N6 antitela smatra se značajnim među onima koji ga vide kao prirodni naslednik VRC01, kako u svojoj genetskoj liniji, tako iu potenji.
I postoje snažni dokazi koji podržavaju ove stavove.
Prethodno za N6, većina kandidata bNB-a bila je izuzetno široka, ali blago snažna (kao što je slučaj sa VRC01) ili izuzetno snažna ali manje široka. N6 se pojavljuje, barem u predkliničkim ispitivanjima, da bude efikasan na oba fronta, neutrališući 98% od 181 različite vrste HIV-a (uključujući 16 od 20 vrsta koje su imune na drugu bNAB u svojoj klasi).
Veliki deo njegove efikasnosti može se pripisati neobičnoj strukturi antitela, što mu omogućava da izbjegne "zaglavljivanje vrata" ugljikohidrata koje sprečavaju povezivanje drugih virusa sa virusom.
Da li će N6 otvoriti vrata za HIV lek?
Ako bi N6 mogao da postigne iste rezultate u ljudskim suđenjima, to bi bilo prvo takvo sredstvo koje bi nadoknadilo raznolikost HIV-a, kako na nivou pojedinca, tako i na nivou populacije.
To ne znači da neće pogoditi iste prepreke uočenim ranijim VRC01 suđenjima, pri čemu direktna inokulacija nije uspela replicirati prednosti elitne kontrole. Slično tome, ima malo dokaza koji ukazuju na to da možemo indukovati imunološki sistem da proizvede ova antitela samostalno, barem u količinama dovoljno dovoljnim da se smatra zaštitnim.
Jedan od najvećih izazova sa kojima se suočavaju istraživači je činjenica da je indukcija jedne bNB dokazala izuzetno teško. Obično govoreći, kada naučnici pokušavaju da izazovu odgovor, tijelo će odgovoriti s kontradiktornim odgovorom, koji efikasno smanjuje efekat. U suštini to je način tela "stavljanje kočnica" na imunološki sistem kako bi se osiguralo da se ne aktivira (kao što se dešava sa autoimunim bolestima ) ili da se ne aktivira (kao što se dešava sa imunološkim supresivnim poremećajima).
Dalje komplikovanje stvari su latentni rezervoari gde HIV može ostati zaštićen od detekcije godinama, pa čak i decenijama. Problem je ovakav: samo prvi cirkulacioni virus može biti neutraliziran od strane bNAbs; oni koji se skrivaju u ćelijskim rezervoarima ne mogu. Samo "šutiranjem" HIV-a iz skrivanja da bNAs imaju šansu da izvrše stalni, sterilizujući lek. Višedrgovinska strategija, popularno poznata kao "kick-kill", danas se smatra prioritetom među vodećim istraživačkim timovima za HIV.
Budućnost bNB istraživanja
Da li naučnici mogu prevazići bilo koji od ovih prepreka tek treba da se vide. Ono što znamo sasvim sigurno jeste to što N6 daleko nadmašuje bilo koji drugi bNAb koji su trenutno pod istragom, i po širini i potencijalu za neutralizaciju.
Zbog svoje potencijale, čini se da N6 ima prednost nad VRC01 u meri u kojoj može biti ubrizgan subkutano, a ne IV. Štaviše, njegova sposobnost da neutrališe skoro sve seve HIV-a znači da bi ona mogla koristiti kao sredstvo za liječenje i sprečavanje infekcije.
Iako se treba upoznati sa istraživanjem sa oprezom, na papiru sve izgleda dosta obećavajuće. Sledeća faza bi se proširila na in vivo životinjska suđenja, koja će verovatno početi negde početkom 2017. godine.
U međuvremenu, dve faze II suđenja trebaju započeti 2017. godine, istražujući upotrebu VRC01 kao oblike prevencije HIV-a (popularno poznate kao profilaksa za profilizaciju HIV-a ili PrEP ).
Veliki ljudski testovi će utvrditi da li VRC01 može pružiti zaštitnu korist među HIV-negativnim osobama koje su dobile dvije intravenske infuzije. Prvi će se održati na 24 lokacije u Brazilu, Peruu i Sjedinjenim Državama, sa upisom 2.700 muškaraca i transrodnih osoba koja imaju seks sa muškarcima . Drugi će regrutovati 1.500 žena u Bocvani, Keniji, Malavi, Mozambiku, Južnoj Africi, Tanzaniji i Zimbabveu.
> Izvori:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Efekat VRC01 na virusnu kinetiku posle prekida analitičkog tretmana". Konferencija o retrovirusima i oportunističkim infekcijama (CROI); Boston, Masačusets; 22-25. Februar 2016 .; Konferencija apstraktno 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Uticaj infuzije široko neutralizujućeg antitela VRC01 na povraćaj plazme HIV". Konferencija o retrovirusima i oportunističkim infekcijama (CROI); Boston, Masačusets; 22-25. Februar 2016 .; Sažetak konferencije 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: baza široko neutralizujućih antitela." Istraživanje nukleinskih kiselina. Januar 2014; 42 (baza podataka): D1133-1139.
> Mreža za prevenciju HIV-a (HPTN). "HPTN studije: studijska lista - HVTN 704 / HPTN 085 i HVTN 703 / HPTN 081." Washington, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikacija CD4 vezujućeg antibodnog mesta na HIV koji je evoluirao širu širinu neutralizacije". Imunitet. 15. novembar 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.