Sredinom 2017. godine Merck je objavio povoljne rezultate sa svojim istraživanjem REVEAL-a, glavnom studijom ishoda sa svojim istraživačkim lijekom, anacetrapibom. Anacetrapib je dizajniran za povećanje nivoa HDL holesterola ("dobar" holesterol). Merckovo saopštenje za javnost je izjavilo da, kada se dodaju statinskoj terapiji , anacetrapib značajno smanjio pojavu kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji su bili pod povišenim rizikom od srčanih bolesti .
Najava je došla kao veliko iznenađenje za većinu kardiologa.
Zašto iznenađenje?
Anacetrapib je inhibitor proteina za transfer holesterol estera (CETP), klasa lekova specijalno dizajnirana da značajno povećava nivo HDL holesterola. Zbog povišenog nivoa HDL holesterola već dugo vremena povezani sa smanjenjem kardiovaskularnog rizika, stručnjaci su dugo vjerovali da će lekovi koji inhibiraju CETP pokazati da su veoma korisni kod ljudi čiji je kardiovaskularni rizik visok.
Prema tome, od devedesetih godina prošlog veka različite kompanije za lekove potrošile su milijarde dolara u razvoj i testiranje nekoliko CETP inhibitora. Kardiovaskularni eksperti i investitori bili su skoro jednoglasno mislili da će bar neki od CETP inhibitora postati blokbusteri.
Nije se tako ispostavilo. Zapravo, nekoliko godina pre objavljivanja Merckove objavljivanja, CETP inhibitori su postali univerzalno smatrani jednim od najskupljih "bista" u farmaceutskoj istoriji.
Čak i sa Merklovom preliminarnom izjavom o uspehu sa anacetrapibom, mnogi stručnjaci ostaju skeptični da će CETP inhibitori uopšte, ili posebno anacetrapib, imati puno pozitivnog utjecaja na život ljudi ili na profit svake kompanije.
Kratka istorija CETP inhibitora
Inhibicija CETP enzima postala je atraktivna meta za proizvođače lekova devedesetih godina, kada je saznao da glodari koji nemaju CETP imaju visoke nivoe HDL i otpornost na aterosklerozu .
Ubrzo nakon toga (nakon što su istraživači počeli da ih traže), identifikovano je i nekoliko ljudi koji su imali mutacije u njihovom CETP genu koji se pokazao povezan sa visokim nivoima HDL-a i znatno smanjenim rizikom od oboljenja koronarne arterije (CAD) .
Implikacija je bila očigledna: Jednostavno dizajnirajte lekove koji inhibiraju CETP, a vi ćete podići nivo HDL i time smanjiti kardiovaskularne bolesti. Sa velikim naporima i velikim troškovima, nekoliko farmaceutskih kompanija pokrenulo je velike programe da to uradi. Do sredine 2000-ih godina, započelo je kliničko ispitivanje sa nekoliko obećavajućih CETP inhibitora, velikom fanfarinom i entuzijastičkim prebrojavanjem predispitanih pilića.
Dakle, iznenađenje je bilo stvarno kada su, tokom više od jedne decenije, rezultati kliničkih ispitivanja sa CETP inhibitorima bili (najmanje najmanje) razočaravajući.
Prvi lek koji je propao bio je torcetrapib (Pfizer), 2006. godine. U ILLUMINATE studiji su ljudi iz populacije sa visokim rizikom randomizirani da primaju torcetrapib ili placebo (zajedno sa statinom). Činilo se da je CETP inhibitor činio ono što svi to žele: ljudi koji su primali torcetrapib imali su povećanje nivoa HDL-a za 72 posto i smanjenje LDL holesterola za 24 posto, tako da je predviđeno veliko smanjenje kardiovaskularnih događaja.
Međutim, desilo se suprotno. Do kraja studije, ljudi randomizovani u torcetrapib zapravo su imali 25% povećanje kardiovaskularnih događaja i 58% porast smrti. Pfizer je brzo napustio torcetrapib.
Stručnjaci su izrazili široko rasprostranjenost, iznenadili iznenađenje zbog ovog negativnog rezultata. Iznenađenje se pretvorilo u ostavku tokom narednih godina, s obzirom da su ostali inhibitori CETP-a u toku razvoja takođe propustili da poboljšaju rezultate, uprkos tome što su proizveli vrlo velika povećanja HDL holesterola.
Tokom 2012. godine Hoffman-La Roche je zaustavio razvoj svog CETP inhibitora, dalcetrapiba, kada privremena analiza njihovog velikog kliničkog ispitivanja nije pokazala nikakvu kliničku korist.
A u 2015. godini Eli Lilly je za isti razlog zaustavila razvoj evacetrapiba.
Do 2015. godine, skoro svi su verovali da je traganje CETP inhibitora postalo slepa ulica. Zaista, Merck je smatrao da su u to vreme zaustavili svoje REVEAL suđenje sa anacetrapibom, ali su na kraju izabrali da nastavljaju.
Do trenutka kada je Merck objavio objavu u junu 2017. godine, to je očigledan uspjeh CETP inhibitora, a ne njegov neuspjeh, što se ispostavilo kao iznenađenje.
U svakom slučaju, niko ne bi trebao biti iznenađen
Ako bismo pažljivo pogledali ono što je poznato o HDL lipoproteini i CETP-u, "iznenađujući" ishodi koji se vide kod različitih CETP inhibitora ne bi bili toliko iznenađenje.
Ispostavlja se da su dejstva CETP enzima veoma kompleksna i ima različite efekte ne samo na HDL holesterol već i na LDL holesterol i na druge aspekte lipidnog metabolizma. Zbog ove složenosti, stvarno se ne može predvidjeti prije nego što će učiniti smanjenje CETP enzima na kliničke ishode. Istraživačka literatura zapravo pruža mnogo dokaza da inhibicija CETP-a može u nekim okolnostima pogoršati stvari.
Na primjer, dok (kao što smo primetili) neki ljudi sa genetskim smanjenjem aktivnosti CETP imaju visoke nivoe HDL-a i smanjeni rizik od kardiovaskularnih bolesti, ispostavlja se da drugi koji imaju različito genetsko smanjenje u CETP imaju visoke nivoe HDL već povećan rizik od srčanih bolesti. Čini se da CETP enzim može ponekad promovirati, a ponekad i zaštititi od ubrzane ateroskleroze, u zavisnosti od genetskog profila osobe, njihovog metaboličkog stanja i verovatno i drugih faktora.
Da bi ilustrovali ovu tačku, čini se da su istraživači identifikovali podskup ljudi iz istraživanja ILLUMINATE koji su imali određeni genetski profil u kome je torcetrapib smanjio kardiovaskularni rizik (uprkos činjenici da je ovaj lek pogoršao ishode u ukupnoj populaciji). Možda će uspešna upotreba CETP inhibitora zahtijevati pažljivu selekciju pacijenata, koristeći genetski i / ili metabolički profilisanje.
Poenta je da je uspjeh ili neuspjeh CETP inhibicije složen i multifaktoran, a svako ko tvrdi da je "iznenadjen" kliničkim ishodima sa bilo kojim od ovih lijekova vjerovatno ne uspeva razumjeti kako je komplikovan ovaj problem.
Da li će se Anacetrapib pokazati kao veliki dogovor?
U istraživanju REVEAL-a, preko 30.000 ljudi sa aterosklerotičnom vaskularnom bolešću je randomizovano da primaju ili anacetrapib plus high-dose atorvastatin ili atoravstatin sam. Posle četiri godine, kod onih koji su primali anacetrapib došlo je do smanjenja kardiovaskularnog rizika za 9%. Ishod meren u studiji REVEAL bio je sastav smrti od CAD-a, srčanog udara i zahteva za revaskularizacijom koronarne arterije (to jest, obilaznica i / ili stent ). Međutim, nije bilo smanjenja ukupne smrtnosti.
U saopštenju za medije, Merck je naznačio da će "razmotriti da li da podnesu" odobrenje za liječenje sa FDA. Ova očigledna reticencija je neuobičajena za objavljivanje saopštenja za štampu kompanije najavljujući uspešno kliničko ispitivanje. Verovatno je prećutno priznanje da se veličina koristi od anacetrapiba pojavljuje donekle marginalna, bar kada se poredi sa nepoznatim rizicima od dugotrajne terapije ovom lekom.
Anacetrapib se dugo vremena čuva u mastnim ćelijama i time ostaje u telu dugo vremena. Ovo bi se moglo ispostaviti kao glavna briga ako se, recimo, retko otkrije ozbiljna toksičnost. Ovaj faktor je onaj koji će kompanija morati da "uzme u obzir" jer odlučuje da li da krene napred.
Dakle, čini se sumnjivo da Merck očekuje velike stvari od ove droge, i izgleda da je malo verovatno da će anacetrapib konačno postati blokbuster CETP inhibitor koji su svi nekada očekivali.
Sada se čini da je verovatnije da anacetrapib može postati, ukoliko je išta drugo, nišan agent u upravljanju kardiovaskularnim rizikom.
Reč od
Merckovo objavljivanje uspešnog ishoda u njihovom kliničkom stanju sa CETP inhibitorom anacetrapiba, iako ohrabrujuće, treba u ovom trenutku pažljivo smatrati.
S obzirom na razočaravajuću istoriju drugih CETP inhibitora, neke od osobenosti ovog određenog leka, kao i činjenicu da Merck sama po sebi nije neophodan za ovaj lek, ne bi trebali postati previše uzbuđeni u ovom trenutku o anacetrapibu kao važnom novom načinu smanjivanja kardiovaskularnog rizika .
> Izvori:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, i sar. CETP inhibicija: protekle neuspjehe i buduće nade. Uvid u kliničku medicinu: Kardiologija 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL kolaborativna grupa. Efekti Anacetrapiba kod pacijenata sa aterosklerotičnom vaskularnom bolešću (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.