Da li su JAK inhibitori klasifikovani kao biološki lekovi?
JAK (Janus kinase) inhibitori su kategorija lekova koji se koriste za lečenje reumatoidnog artritisa . Prvi inhibitor JAK-a, Xeljanz (tofacitinib citrat) , odobrio je FDA 6. novembra 2012. Ostali su u razvoju. Evolucija inhibitora JAK-a kao terapije reumatoidnog artritisa dolazila je na napredak u imunologiji i molekularnoj biologiji koja je dovela do razvoja bioloških lekova .
Hajde da istražimo ulogu inhibitora JAK-a u imunološkom sistemu i upravljanju reumatoidnim artritisom.
Citiokini su objasnili
Većina ljudi sa reumatoidnim artritisom (i drugim zapaljenskim oboljenjima) verovatno nije bio upoznat sa medicinskim izrazom, citokini , pre nego što je prvi bioelektronski lek Enbrel (etanercept) odobren 1998. godine. Da bi razumeli kako biološki lekovi rade, pacijenti su imali pucanje kurs u imunologiji.
Pacijenti su saznali da su citokini proteini koji proizvode ćelije i da su uključeni u regulisanje inflamatornih odgovora . Citokini interaguju sa ćelijama imunog sistema kako bi regulisali odgovor tela na bolesti i infekciju - i posredovali normalnim ćelijskim procesima u organizmu. Citokini su takođe uključeni u abnormalne autoimune reakcije. Postoji nekoliko različitih tipova citokina.
Biološki lekovi su stvoreni da ometaju funkciju citokina (npr. Da inhibiraju ili blokiraju TNF (faktor tumorske nekroze) i nekoliko interleukina (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), da inhibiraju drugi signal koji je potreban za aktivaciju T-ćelija, i za oštećenje B-ćelija .
Iako različiti biološki lekovi imaju različite ciljeve u okviru imunog sistema, cilj je isti - da se umanjuju proinflamatorni molekuli, čime se kontroliše reumatska bolest .
Mali molekulski lekovi za reumatoidni artritis
JAK inhibitor nije klasifikovan kao biološki lek. Umjesto toga, klasifikovan je kao mali molekul DMARD (anti- rheumatski lek koji modificira bolest).
Meta inhibitora JAK-a je put JAK-a koji je put signalizacije koji se nalazi unutar ćelija koji imaju istaknutu ulogu u zapaljenom procesu povezanom sa reumatoidnim artritisom. Konkretno, JAKs (Janus kinases) su intracelularni enzimi (tj. Citoplazemske proteinske tirozin kinaze) koji prenose signale iz više citokinskih receptora u jezgro ćelija.
Postoji, navodno, više od 500 kinaza u ljudskom "kinomeu" i podeljeno je u osam porodica. JAK su u porodici tirozin-protein-kinaze-porodice koja ima 90 članova. Porodica Janus kinaze (JAK) uključuje TYK2, JAK1, JAK2 i JAK3.
Kada su istraživači shvatili značajnu ulogu JAK-a u signalizaciji citokina, postali su više fokus kliničkih studija. Tofacitinib je bio prvi inhibitor JAK-a koji se klinički testira i odobrava za reumatoidni artritis. Tofacitinib, koji proizvodi Pfizer, Inc., inhibira JAK3 i JAK1, a JAK2 u manjoj meri. Tofacitinib ne utiče značajno na TYK2.
Tofacitinib - Prvi inhibitor JAK-a odobren za reumatoidni artritis
Tofacitinib (robna marka Xeljanz) odobren je kao terapija za odrasle sa umereno do ozbiljno aktivnim reumatoidnim artritisom koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju za metotreksat .
Xeljanz je oralno liječenje, dostupno kao pilula od 5 mg koja se uzima dva puta dnevno. Može se uzimati sa ili bez hrane. Na raspolaganju je i doza od 11 mg jednom dnevno, koja se zove Xeljanz-XR (produženo oslobađanje). Xeljanz se može uzimati sam (tj. Koristi se kao monoterapija), ili se može kombinovati sa metotreksatom ili nekim drugim ne-biološkim DMARD-om. Xeljanz se ne sme koristiti sa biološkim lekovima.
Sigurnost JAK inhibitora droga
Kako je bezbednost procenjena u odnosu na Xeljanz (tofacitinib), istraživači zaključili da je uporediv sa biološkim lekovima. Postoji povećan rizik od infekcija, potencijalnih abnormalnosti testova funkcije jetre i potencijala za neutropeniju (nizak nivo neutrofila, vrsta bijelih krvnih zrnaca), hiperlipidemija (povišeni lipidi ili masti u krvi) i povišeni serumski kreatinin sa upotreba tofacitiniba.
Upozorenje crne kutije bilo je potrebno u sklopu odobrenja i obeležavanja tofacitiniba da upozori na te ozbiljne neželjene efekte.
Baricitinib
Baricitinib je bio drugi zavisnik JAK-a koji je podneo NDA (New Drug Application) u FDA u januaru 2016. godine. FDA je produžila period pregleda za Baricitinib kako bi omogućio pregled vremena dodatnih podataka koje je pružio lekar Lily and Incyte. Dodatni podaci su dostavljeni u odgovoru na Zahtev za informacije FDA. Dodatne informacije se smatraju glavnim izmenama prvobitne NDA i dodaje 3 meseca za period pregleda.
U decembru 2016. godine, Evropski komitet za medicinske proizvode za ljudsku upotrebu (CHMP) predložio je odobrenje za promet u Europskoj uniji (EU) za Olumiant (baricitinib). Baricitinib je preporučen za lečenje odraslih sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu adekvatno odgovorili na ili koji nisu u mogućnosti da tolerišu jedan ili više anti-reumatskih lekova koji menjaju bolesti (DMARDs).
Baricitinib je jedanputni dnevni oralni inhibitor JAK1 / 2 naznačen za lečenje umerenog do teškog reumatoidnog artritisa. Podaci o kliničkim ispitivanjima pokazali su značajno poboljšanje bolova, umora, fizičke funkcije i fizičkog zdravstvenog kvaliteta života kod prethodno nezdravljenih pacijenata i kod onih koji nisu uspeli da koriste druge lekove.
Reč od
Da ponovimo, inhibitori JAK-a su klasifikovani kao DMARD molekuli, a ne biološki lekovi. Primarna razlika je u tome što inhibitori JAK-a rade intracelularno (unutar ćelija), a biološki lekovi imaju ekstracelularne mete (npr. Receptore na površini ćelija). Takođe, inhibitori JAK-a su oralni lekovi, dok biološka sredstva se injektiraju ili primenjuju infuzijom.
Pošto osobe sa reumatoidnim artritisom nemaju isti odgovor na tretman, važno je razviti i staviti na raspolaganje nove opcije lečenja. Pored tofacitiniba i baricitiniba koji su prethodno razmatrani, u toku su klinička ispitivanja faze III, koristeći filgotinib i ABT-494-oba JAK1 inhibitora.
> Izvori:
> Furst, Daniel E., MD. Pregled bioloških agenasa i inhibitora kinaze u reumatskim bolestima. UpToDate. Ažurirano 2. februara 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Mreže citokina u reumatskim bolestima: implikacije na terapiju. UpToDate. Ažurirano 5. novembra 2015.
> Nakayamada, S. i dr. Nedavni napredak u inhibitorima JAK-a za lečenje reumatoidnog artritisa. BioDrugs. Oktobar 2016.
> O'Shea, John J. i dr. Inhibitori janus kinaze u autoimunskim bolestima. Annali reumatskih bolesti. April 2013.
> Elvidge, Suzanne. FDA odlaže odluku o liječenju Lilly i Incyte's Arthritis. BiopharmaDIVE. 17. januara 2017.