Naši imunološki sistemi su istinski čudovišta - oni čuvaju naše bubrežne bakterije pod kontrolom; oni se bore protiv siromašnih invazivnih virusa i uspješno su eliminisali većinu karcinoma na početku dugo pre nego što su ikada postali problem. Važna otkrića u oblasti imunoterapije tokom poslednjih 20 godina dovela su do značajnih novih događaja u terapijama koje dodatno poboljšavaju funkciju imunog sistema.
Evolucija imunoterapije
Prije pregleda imunoterapijskih opcija za rak prostate, obratite pažnju na to da je bilo mnogo pogrešnih započinjanja i preuranjenih deklaracija o pobjedi na putu efikasne imunoterapije. Na primjer, FDA je odobrio interleukin 2 za melanom prije 20 godina. Uprkos samo 10% stopi odgovora i jako toksičnih efekata, interleukin 2 je davao nadu nadu u vrijeme kada je metastatski melanom bio potpuno beznadežan i netretabilan. Droga je bila mala ali nada ohrabrenje buduće, efikasnije terapije.
Sada čujemo dramatične preokrete u oblasti liječenja melanomom. Na primjer, nedavno su nam mediji rekli da se pripremimo za kraj predsjednika Jimmy Cartera - njegov melanum se proširio u mozak. Zatim, očigledno čudo - nova imunoterapija - učinila mu je bez raka. Lažne vesti? Ne sve. Savremena imunoterapija može pretvoriti beznadežne slučajeve u remisije.
Kako je došlo do radikalnog napretka? Postojalo je ogromno produbljivanje u našem razumevanju unutrašnjeg rada imunog sistema. Jednostavno, sada znamo da se imuni sistem sastoji od tri glavne komponente:
- Regulatorne ćelije, zvane TRegs, zadržavaju naduvanost imunološkog sistema od izlaska iz kontrole.
- Killer-T ćelije napadaju ćelije raka i ubijaju ih.
- Dendritičke ćelije rade kao detektorske ćelije, izduvavanje i pronalaženje kancera, a zatim usmjeravanje imunog sistema tako da zna koje ćelije uništiti. Dendritičke ćelije, nakon otkrivanja raka, vode ćelije ubica da "uđu" i napadnu rak.
Osveta za rak prostate
Rak prostate je bio relativno raniji učesnik imunološke stranke kada je FDA odobrila Promenge 2010. godine. Odobrenje FDA-a je zasnovano na rezultatima randomiziranog, dvostruko slepog, placebo kontrolisanog, kliničkog ispitivanja koji je ukazivao na to da je Povelja poboljšala očekivani životni vijek za muškarci sa naprednim rakom prostate za 22,5 procenata.
Osveta djeluje inovativnim metodom koja poboljšava aktivnosti dendritičke ćelije. Kao što je ranije rečeno, dendritičke ćelije su "krvne žile" imunog sistema, sposobne da njuškaju i lociraju ćelije raka. Prolazni proces se oslanja na ekstrakciju krvi sa leukaferezom radi uklanjanja dendritičnih ćelija. Ove ćelije se zatim obrađuju u laboratoriji, omogućavajući im da prepoznaju prostatnu kiselinu fosfatazu (PAP) - zajedničku molekularnu osobinu koja se nalazi na površini ćelija raka prostate. Kada se aktiviraju, dendritičke ćelije se inficiraju nazad u krv pacijenta, gde stimulišu T ćelije ubice da bolje identifikuju i napadnu ćelije karcinoma, jer im je omogućeno da identifikuju površinu PAP površine i koriste ga kao metu.
Osveta se može smatrati vrhunskom personalizovanom terapijom karcinoma, jer se dendritičke ćelije filtriraju iz krvi svakog pacijenta, poboljšano u laboratoriji za napad na ćelije raka prostate, a zatim se reinfuzira natrag u isti isti pacijent. Kako je to uzbudljivo kao što ova tehnologija zvuči može biti iznenađujuće da čujete da su se lekari i pacijenti samo lagano zagrejali ideji da koristite Provenge. Ovaj opušteni stav prema usvajanju Presvete je bio neočekivani kada je Promengen prvi put došao na tržište, s obzirom na popularnost mnogih alternativnih terapija za poboljšanje imuniteta, kao što su Graviola, šiitake pečurke, pau de arco i Essiac čaj.
Zašto bi trebalo da postoji bilo kakvo oklevanje da se FDA odobri tip imunološke terapije?
Kritike
Kritičari su istakli da je Provenge skupa i da prosečni primalac živi samo tri ili četiri mjeseca. Međutim, u stvarnom svetu terapije raka (a ne u svijetu kliničkih ispitivanja), ovo je pogrešna pretpostavka. Muškarci koji učestvuju u kliničkim studijama nisu reprezentativni za tipične pacijente sa karcinomom prostate koji primaju FDA odobrene terapije. Generalno, muškarci koji prolaze kroz klinička ispitivanja imaju mnogo naprednije bolesti. Ovo je zbog toga što pacijenti odlažu pristup kliničkom ispitivanju sve dok standardni tretman ne uspije.
Prema tome, opstanak muškaraca u kliničkom ispitivanju ima tendenciju da bude relativno kratak, bez obzira na vrstu lečenja koja se primenjuje. Ipak, bilo koji lek koji se dokazuje da produži opstanak pod ovim nepovoljnim okolnostima mora biti posljedica. Zbog toga lekovi koji pokazuju produženje preživljavanja dobijaju odobrenje FDA. Poenta je da će lek pokazati bolje rezultate kada se koristi za lečenje muškaraca u ranijoj fazi.
Lečenje u različitim fazama
Pretpostavka da je Provenge imala veći uticaj kada se koristi za lečenje raka prostate u ranijoj fazi, istraživana je putem reanalize originalnih podataka koji su doveli do prvog odobrenja Fengenga od strane FDA. Ponovna analiza pokazala je da muškarci sa ranom stadijumom bolesti zaista imaju mnogo veći stepen produženja preživljavanja. Zapravo, količina prolongacije preživljavanja postaje progresivno veća kada je Provengija počela ranije.
Na ovoj reanalizi su procenjene četiri grupe muškaraca, koje su klasifikovane po različitim nivoima PSA na početku lečenja davanjem lečenja: muškarci sa PSA nivoima ispod 22, muškarci sa PSA između 22 i 50, muškarci sa PSA između 50 i 134 i muškarci sa PSA veću od 134.
U donjoj tabeli su prikazani opstanak muškaraca koji su bili tretirani sa Provengeom, u poređenju sa muškarcima koji su bili tretirani placebom, podeljeni na nivou PSA na početku Provenijencije. Neto razlika u preživljavanju (u mesecima) između Provenge i placebo je poslednja.
PSA nivo | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Broj pacijenata | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Preživljavanje razlike | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Kao što je prikazano u tabeli, postojala je prednost preživljavanja za sve grupe koje su lečene sa lečenjem u odnosu na muškarce s placebom. Međutim, količina poboljšanja preživljavanja bila je najveća kod muškaraca koji su počeli da ispadaju kada je PSA najniža. Muškarci koji su započeli Provansiju kada je njihova PSA bila ispod 22 godine živela su 13 meseci duže od muškaraca u sličnoj fazi koji su bili tretirani placebom. Muškarci u vrlo naprednim stadijumima, sa PSA nivoima preko 134, žive samo nekoliko mjeseci duže od muškaraca koji su primali placebo.
Aplikacija
Naysayers ispituje efikasnost provenijencije iz još jednog razloga. Većina vrsta efikasne terapije prostate, kao što je hormonska terapija i hemoterapija, izazivaju pad nivoa PSA. Ali sa Provansom, ovo obično nije slučaj. Ljudi se, dakle, pitaju kako može da proživi preživljavanje?
Oni zaboravljaju da je efikasnost standardnih terapija raka prostate, kao što je hemoterapija i hormonska blokada, održavana samo kontinuiranom primjenom. Kada se tretman zaustavi, antikancer efekti se prekidaju, a rak nastavlja da raste.
Imunološki sistem, s druge strane, kada se aktivira, ima trajni efekat. Zbog toga, čak i ako Provengencija izaziva minimalnu retardaciju u progresiji bolesti, pošto je dejstvo kontinuirano, postoji kumulativni efekat tokom ostatka života pacijenta. Što duži čovek živi, veća je veličina koristi.
Praćenje metastaza raka
Na osnovu podataka prikazanih u gornjoj tabeli, logično se zaključuje da bi trebalo odmah započeti provalu kod svakog čoveka kome je dijagnostifikovan klinički značajan rak prostate . Nažalost, osiguravajuća društva pokrivaju lečenje leka nakon što muškarci razviju otpornost na hormon (Lupron) i metastaze raka. Kako se u većini slučajeva hormonska otpornost javlja pre metastaza, muškarci sa oporavljenim rakom prostate koji kontrolišu PSA sa Lupronom trebaju biti u potrazi za bilo kakvim porastom PSA. Otpornost na hormone definisana je kao porast PSA dok je na Lupronu ili bilo kom drugom lupronu.
Na prvoj indikaciji da PSA počinje da raste, muškarci bi trebali započeti snažnu pretragu metastaza. Trenutno, PET skeniranje je najbolji način za pronalaženje metastaza dok je PSA još uvek u relativno niskom opsegu, recimo ispod dva. Postoji niz različitih tipova PET skeniranja koje treba uzeti u obzir koristeći: skeniranje F18 kostiju, Axumin, C11 acetat, C11 holin ili PSALMA Gallium68. Ukoliko ovi skeni ne otkriju metastatsku bolest na početku, treba ih ponoviti najmanje svakih šest meseci dok se ne pronađe metastatska bolest, nakon čega bi se odmah trebalo pokrenuti.
Drugi tip imunoterapije
Tokom proteklih 30 godina, mnogi pokušaji iskorištavanja imunološkog sistema su propali. Počinjemo da saznamo da su ovi propusti posledica prekomerne aktivnosti regulatorne komponente imunog sistema. Kad god tijelo stvara bilo kakvu novu imunološku aktivnost, sama aktivnost stimuliše samoregulaciju kako bi omalovažila imuni odgovor. Ovo je sprečavanje razvoja destruktivnih imunih bolesti kao što su lupus, reumatoidni artritis ili multipla skleroza.
Istraživači su sada saznali da ćelije raka eksploatišu ovu regulatornu komponentu imunološkog sistema proizvodnjom imunoloških supresivnih hormona. Ovi hormoni zatvaraju imunološki sistem kako bi spavali, čime se omogućava da se ćelije karcinoma proliferišu držanjem T-ćelija ubice u ležište. Regulatorne ćelije, Treg ćelije, u nekim slučajevima su "kidnapovane" i koriste se kao štit kako bi se smanjila aktivnost antikanciranja imunog sistema. Ova nemogućnost imunološkog sistema za napad na rak nije zbog imunološke slabosti; Pre svega, to je imunološka supresija od povećane regulatorne aktivnosti podstaknute ćelijama karcinoma. Ovim novim razumevanjem, specifični farmaceutski agensi su dizajnirani da kompenziraju ovaj problem.
Yervoy je takav lek, koji je FDA odobren za lečenje melanoma. Funkcije Yervoy blokiraju CTLA-4, regulatorni "prekidač" na površini Treg ćelija. Kada je ovaj prekidač uključen, regulatorna aktivnost se povećava i imuni sistem je potisnut. Kada Yervoy prebacuje CTLA-4 "off", inhibitorno delovanje Treg ćelija je potisnuto, a neto efekat poboljšava aktivnost imunog sistema.
Inicijalno istraživanje koje procenjuje Yervoy kod muškaraca sa rakom prostate pokazuje obećanje, naročito kada se kombinuje sa zračenjem (vidi dole). Međutim, skorašnje studije sugerišu da bi drugi lekovi koji blokiraju regulaciju, koji se zovu Keytruda, možda bolje funkcionišu.
Keytruda blokira još jedan regulatorni prekidač nazvan PD-1. Preliminarne studije kod pacijenata sa karcinomom prostate ukazuju na to da Keytruda može izazvati veći štetni efekat nego Yervoy i izazvati manje neželjenih efekata za pokretanje. Ukoliko se potvrdi ovi preliminarni nalazi sa Keytruda, kombinovana terapija sa Keytruda plus Provenge može biti dobar način da se dodatno poboljša aktivnost antikanciranja imunog sistema.
Abskopalni efekat
Radiacija, usmjerena na metastatski tumor otkriven skeniranjem, još jedan je potencijalni način za stimulaciju imunološkog sistema kroz proces koji se naziva Abscopal efekat. Kada snop zračenja ošteti tumorske ćelije, ćelije našeg imunološkog sistema pristupaju tumorima koji umiru i uklanjaju ostatke ćelijskih ostataka. Dakle, abscopal efekat se sastoji od imunskih ćelija koje prvo identifikuju molekule specifične za tumor na tumorskim ćelijama koje umiru, a potom lovi ćelije raka u drugim delovima tela koristeći iste molekule specifične za tumor kao ciljeve.
Postoji nekoliko atraktivnih aspekata imunološke terapije izazvane zračenjem:
- Kada se vrše selektivno i vešto, u suštini nema nikakvih neželjenih efekata.
- Tretman se pokriva svim oblicima osiguranja.
- Radijacija je obično dovoljno snažna da eliminiše tumor koji je ciljan.
- Lako se kombinuje zračenje s spotovima sa Provenge, Keytruda ili oboma.
Reč od
Naše razumevanje imunološke terapije za rak prostate raste brzo, ali je još uvijek u povoju. Ipak, uzbudljivo je shvatiti da već imamo na raspolaganju nekoliko efikasnih alata. Izazov koji ide napred je uči kako se ovi novi alati mogu optimalno koristiti, bilo sami ili u kombinaciji jedni sa drugima. Održite otvoreni razgovor sa svojim doktorom o opcijama imunoterapije kako biste utvrdili da li su oni pravi za vas.
> Izvori:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autologna ćelijska imunoterapija za metastatski kastraciju-otporan rak prostate." Kod liječenja raka prostate , str. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern i dr. "Sipuleucel-T imunoterapija za kastraciju otporan rak prostate." New England Journal of Medicine 363, br. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube i Suzanne L. Topalian. "Antagonisti PD-1 i PD-L1 u lečenju karcinoma." Na seminarima u onkologiji , vol. 42, br. 4, str. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti i Alessandro Sciarra. "Perspektiva imunoterapije za rak prostate." Rakeri 8, br. 7 (2016): 64.