Pomaganje malignim ćelijama sluša samouređene signale
CLL je najčešći tip odrasle leukemije . Kao i druge vrste leukemije, CLL je malignitet krvi i krvotvornih ćelija. U CLL, ćelije leukemije često se vremenom razvijaju lagano. Ljudi koji razvijaju CLL mogu imati veoma različita iskustva, ali često se dijagnoze i nastavljaju da žive bez ikakvih simptoma , najmanje nekoliko godina.
Obično je to rutinska krvna slika koja pokazuje visoke nivoe limfocitnih belih krvnih zrnaca - a ne simptome leukemije - koja savetuju doktora i na kraju vodi do dijagnoze.
Vrste
Različiti tipovi CLL ponašaju se različito. Neki raste brže od drugih. Leukemijske ćelije sa bržim rastućim i sporijim rastućim CLL tipovima izgledaju slično na površini, ali laboratorijski testovi mogu pomoći u otkrivanju razlika između njih. Na primjer, smatra se da ćelije koje sadrže male količine proteina zvanih ZAP-70 i CD38 raste sporije, prema riječima Američkog udruženja za rak.
U određenim slučajevima CLL-a, deo hromozoma 17 je izgubljen - i uz njega, važan gen koji kontroliše apoptozu (programirana smrt ćelija) nazvan p53. 17p brisanje se nalazi kod 3 do 10 odsto prethodno nezdravljenih ljudi, ali do 30 do 50 posto ponovljenih ili refraktornih slučajeva. Drugim rečima, brisanje 17p može biti indikator CLL-a koji je teže za lečenje.
Statistika
U 2016. godini, procijenjeno je 4.660 umrlih od ove bolesti u Sjedinjenim Državama. Iako znaci CLL mogu nestati tokom perioda nakon početnog lečenja, bolest se smatra neizlečivom i mnogi ljudi će zahtijevati dodatni tretman zbog povratka kancerogenih ćelija.
Venclexta FDA odobrenje
Venclexta (venetoclax) je prvi lek ove vrste koji se odobrava - osmišljen je tako da pomogne vraćanju ćelijske sposobnosti samo-uništavanja (apoptoze) selektivno blokiranjem BCL-2 proteina.
Kao što je gore navedeno, CLL je neizlečiva bolest, a recidiva je uobičajena, sa do 30 do 50 procenata ljudi čiji je CLL napredovao sa 17p brisanjem, genetski marker koji je povezan sa teškoćama za lečenje.
Ovo odobravanje FDA znači da je Venclexta indikovana za lečenje bolesnika sa CLL sa 17p brisanjem, što je otkriveno FDA odobrenim testom, koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju. Odobrenje je zasnovano na nalazima iz kliničke studije pod nazivom M13-982 koji je pokazao 80 posto ukupnog odgovora sa Venclextom.
Značaj za pacijente sa CLL
"Do polovine ljudi čiji je CLL napredovao imaju 17p brisanje, genetski marker koji čini bolest teškim za lečenje", rekla je Sandra Horning, MD, glavni medicinski službenik i direktor Global Product Developmenta. "Venclexta je prvi odobreni lek dizajniran da pokrene prirodni proces koji pomaže ćelijama da se samouništavaju i predstavlja novi način pomoći ljudima koji su ranije bili tretirani i imaju ovaj visokorizični oblik bolesti".
Venclexti je dobio FDA prolaznu terapiju za lečenje osoba sa prethodno tretiranim (ponovljenim ili refraktornim) CLL sa 17p brisanjem. Oznaka probojne terapije je dizajnirana da ubrza razvoj i pregled lekova namijenjenih liječenju ozbiljnih ili smrtonosnih bolesti i da pomogne ljudima da im što prije imaju odobrenje putem FDA odobrenja. Nova aplikacija za lijekove za Venclextu je dobila prioritetni pregled, oznaku za lekove za koje je FDA utvrdila da imaju potencijal da pruže značajna poboljšanja u liječenju, prevenciji ili dijagnozi bolesti.
Bezbednosni profil
Mogući ozbiljni neželjeni efekti sa Venclextom uključuju upalu pluća, nizak nivo belih krvnih zrnaca sa groznicom, groznicom, abnormalnim imunološkim odgovorom, što rezultira nizakom brojem crvenih krvnih zrnaca , nizak nivo crvenih krvnih zrnaca i sindrom liziranja tumora (TLS). Najčešći neželjeni efekti Venclexta su nizak broj belih krvnih zrnaca, dijareja, mučnina, nizak nivo crvenih krvnih zrnaca, infekcija gornjeg respiratornog trakta, nizak broj trombocita i umor. Bazirana sigurnosna analiza 240 pacijenata sa prethodno tretiranim CLL-om iz tri klinička ispitivanja pokazala je ozbiljne neželjene efekte prijavljenih kod 43,8 posto pacijenata. Neželjeni efekti se ocenjuju na osnovu težine, sa sve većom težinom idete od 1 do 4. Najčešći neželjeni efekti 3. ili 4. stepena su nizak broj bijelih krvnih zrnaca, nizak broj crvenih krvnih zrnaca i nizak broj trombocitov.
Prema rečima Pheobe Starr u februaru 2016. godine u vezi sa "Američkim zdravljem i prednostima lijekova", venetoklans ima tako snažnu antitumorsku aktivnost koja je sindrom liziranja tumora postala glavna briga u preliminarnim studijama, međutim to je dovelo do toga da je AbbVie (jedan od sponzora studije) i istraživači da prilagode raspored doziranja venetoklaona, iniciraju tretman na 20 mg dnevno i povećavaju dozu polako tokom 4 nedelje do ciljane doze od 400 mg dnevno. Stopa TLS sa novim rasporedom doziranja iznosila je 6 procenata u ključnom istraživanju, bez kliničkog TLS-a.
FDA-ov program za ubrzano odobrenje dozvoljava uslovno odobrenje lijeka koji ispunjava neispravne medicinske potrebe za ozbiljnim uslovima na osnovu ranih dokaza koji ukazuju na kliničku korist. Ova indikacija je odobrena ubrzano odobrenje na osnovu ukupne stope odgovora. Nastavak odobrenja za ovu indikaciju može biti uslovljen verifikacijom i opisom kliničke koristi u potvrđivanjima.
Venclexta i BCL-2
Venclexta je mali molekul dizajniran da se selektivno vezuje i inhibira BCL-2 protein, koji igra važnu ulogu u procesu zvanom apoptoza ili programiranom ćelijskom smrću - u osnovi apoptoza je celularna samouništavajuća sekvenca. Bcl-2 je anti-apoptotski protein. Inhibicijom Bcl-2, Venetoklax ima pro-apoptotički efekat na ćelije karcinoma - izaziva programiranu ćelijsku smrt.
BCL-2 dobio je ime iz istraživanja koje su napravljene prije nekoliko godina na limfomima B-ćelija . B-limfociti ili B-ćelije su vrsta bele krvi. Naučnici su saznali da promene hromozoma u B-ćelijama dovode do aktivacije Bcl-2 gena, omogućavajući ćelijama da prežive i raste kao rak. Od tada je uključenost BCL-2 takođe otkrivena u brojnim drugim vrstama raka. Pored CLL-a, BCL-2 je uključen u kancer melanoma, dojke, prostate i pluća.
Kao što je već navedeno, BCL-2 je takođe povezano sa ćelijama raka koje se odupiru tretmanu. CLL koja masovno proizvodi BCL-2 protein je povezan sa otpornošću na određene lekove. Smatra se da blokiranje BCL-2 može vratiti signalizacijski sistem koji govori ćelijama, uključujući ćelije raka, da se samouništavaju.
Venclexta su razvili AbbVie i Genentech, član Roche grupe. Zajedno, kompanije su posvećene istraživanju sa Venclextom, koja se trenutno procenjuje u kliničkim studijama III faze za lečenje ponovljenih, vatrostalnih i prethodno nezdravljenih CLL, zajedno sa studijama u nekoliko drugih karcinoma.
Emerging Therapies za CLL
Venclexta se takođe proučava u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste za borbu protiv CLL. Venclexta je prvi odobreni lek namenjen obnavljanju apoptoze selektivnim blokiranjem proteina BCL-2 - i to je desetogodišnji novi lek Genentech-a odobren u poslednjih sedam godina.
Do sada je FDA odobrila još 3 nova lijeka za lečenje bolesnika sa CLL, uključujući Brutonov inhibitor kinaze ibrutinib (Imbruvica) , inhibitor PI3K idelalizib (Zydelig) i anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Pošto Venetoklax ima drugačiji mehanizam, on ima potencijal da bude veoma koristan u kombinaciji sa drugim CLL lekovima koji imaju komplementarni mehanizam delovanja.
Izvori:
American Cancer Society. Šta je hronična limfocitna leukemija?
AbbVie Inc. Venclexta propisivanje informacija.
Genentech, Inc. Genentech objavljuje Fenka Grants Venclexta ™ (Venetoclax) ubrzano odobrenje za ljude sa vrstom hronične limfocitne leukemije.
> NCCN smernice kliničke prakse u onkologiji. Verzija 1.2016.
Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Ciljanje na BCL2 sa Venetoklaxom u relapsedoj hroničnoj limfocitnoj leukemiji. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax pokazuje snažnu aktivnost u CLL. American Health & Drug Benefits. 2016; 9 (Spec Issue): 21.