Arsenik trioksid (ATO) hemoterapija

Nekoliko ATO napredovanja o kojima biste trebali znati

Arsen trioksid - poznat i pod nazivom ATO ili trisenox-je tretman antikancer za podtip akutne mieloične leukemije poznat kao akutna promyelocytic leukemija ili APL . Podtip ove leukemije se naziva i "M3 podtip" akutne mieloidne leukemije .

Rezultati koji koriste ATO u lečenju novootkrivenih pacijenata sa APL-om sa niskim do srednjim rizikom bili su veoma povoljni.

Ovi uspesi su takođe podstakli naučna istraživanja koja istražuju potencijalnu upotrebu ATO kod mnogih drugih karcinoma, osim APL-a, uključujući maligne bolesti ne-leukemije, kao što su metastatski rak debelog creva i tumor mozga , multiforme glioblastoma.

ATO se često kombinuje sa all-trans retinoinom kiselinom (ATRA), retinoidnim agensom koji se koristi u lečenju akutne promyelocytic leukemije. Retinoidna jedinjenja mogu vezati receptore na ćelijama da imaju važne akcije na ćelijskim životnim ciklusima. Kombinacija ATRA plus ATO pokazala se superiornim u odnosu na ATRA plus hemoterapiju u lečenju standardnih rizičnih pacijenata sa novim dijagnoziranim akutnom promyelocytic leukemijom (APL).

Kako funkcioniše ATO?

Mehanizam delovanja ATO-a nije u potpunosti razumeo.

U laboratorijskim istraživanjima ćelija humanih promyelocytic leukemija, ATO je izazvao promene u pojavljivanju ćelija, kao i pauze u DNK - oba su indikativna za proces poznat kao apoptoza ili programirana smrt ćelija.

ATO takođe uzrokuje oštećenje fuzionog proteina napravljenog od ovih promyelocytic ćelija, koji se zove Pro-myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Fuzioni proteini su proteini stvoreni spajanjem dva ili više gena koji su izvorno kodirani za odvojene proteine.

ATO za APL

ATO je odobren za upotrebu u lečenju pojedinih slučajeva akutne promyelocytic leukemije , ili APL-a, i to:

Brojčane bele krvne ćelije osobe (WBC) na prezentaciji, ili u vreme inicijalne evaluacije i dijagnoze APL, često se koriste za kreiranje ovih rizičnih grupa APL-a, pri čemu se koriste sledeće kategorije:

Bezbednost i efikasnost ATO kod dece starih do 17 godina nisu utvrđeni. Podaci nisu dostupni za djecu mlađu od 5 godina starosti, a podaci su ograničeni kod starijih djece: u jednoj analizi, sedam pacijenata mlađoj od 18 godina (opsega 5 do 16 godina) su lečeni ATO-om pri preporučeni dozi od 0,15 mg / kg / dan, a pet pacijenata je postiglo potpuni odgovor.

Stopa odgovora drugih podtipova AML-a na ATO nije ispitana. Studije sa ATO su u toku, au budućnosti mogu biti različite dodatne aplikacije za lečenje karcinoma.

ATO + ATRA kao induktivna terapija

Lečenje APL-a se razlikuje od terapije drugih vrsta AML. Prvi korak lečenja, poznat kao indukcija, ima za cilj da dovede do remisije i uključuje prisiljavanje abnormalnih ćelija APL-a, promyelocita, da odrastu u više normalne ćelije.

All-trans-retinoina kiselina, ili ATRA, je ne-hemoterapijski lek koji se često koristi za indukciju, jer prisiljava maligne promielocite da sazre u neutrofile. To je jedinjenje koje je povezano sa vitaminom A. ATRA, međutim, generalno nije dovoljno za obavljanje posla izazivanja remisije - to jest, remisije sa ATRA-om, samim tim, imaju tendenciju da budu kratkotrajni, koji traju samo nekoliko meseci .

Prema tome, ATRA se obično kombinuje sa drugim agensima kako bi izazvao remisiju kod ljudi sa APL. ATRA u kombinaciji sa hemoterapijom baziranom na antraciklinima je standardni tretman za koji postoji najobimnije kliničko iskustvo i najveća količina podataka.

Interesantan je, međutim, u korišćenju ATO-a (tamo gdje je dostupan) sa ATRA-om, na mestu standardnog antraciklinskog hemograma. U početku, ovo se smatralo kao opcija za ljude koji nisu mogli tolerisati hemoterapiju baziranu na antraciklinima. Nedavni podaci o kliničkim ispitivanjima, međutim, ukazuju na to da kombinacija ATRA + ATO može proizvesti rezultate koji su jednako dobri, ako ne i superiorniji, standardnim režimima koji kombinuju ATRA sa hemoterapijom - u pravim tipovima pacijenata.

Većina podataka ATRA + ATO dolazi iz studija u kojima su ljudi imali APL sa niskim rizikom i APL srednjeg rizika; postoji manje informacija o tome kako se ATRA + ATO može porediti sa ATRA + hemoterapijom kod pacijenata sa visokim rizikom APL.

Kontrolne terapije

Kao i kod drugih tipova AML, pacijenti sa APL nastavljaju da dobijaju dodatni tretman, pa nakon završetka prvog indukcijskog režima, a kasnije lečenje je poznato kao konsolidaciona terapija.

Specifični režimi lekova delimično zavise od toga koji tretmani se daju kao indukciona terapija. Slijede primjeri konsolidacione terapije:

Održavanje terapije

Za neke pacijente sa APL, konsolidacija može biti praćena terapijom održavanja ATRA najmanje godinu dana. Ponekad se daju i niske doze hemoterapija 6-merkaptopurin (6-MP) i metotreksat.

ATO za druge bolesti - preliminarna istraživanja

Uspesi sa ATO-om u lečenju APL-a izazvali su naučni interes za potencijalnim ulogama ATO-a u lečenju drugih maligniteta.

U mnogim slučajevima, istraživanje je vrlo preliminarno, ponekad ograničeno na "epruvete i studije na životinjama", međutim, činjenica da se ATO istražuje na ovakvim različitim mestima bolesti i postavkama je sama po sebi izvanredna.

Sledi uzorak ovih različitih istraživačkih pravaca.

Metastaze pluća iz raka debelog creva

Adoptivna T-ćelijska terapija je tretman koji se koristi za pomoć imunog sistema u borbi protiv raka i drugih bolesti. T ćelije se sakupljaju od pacijenta i uzgajaju u laboratoriji kako bi se maksimizirale šanse za uspešan odgovor imunog sistema, a zatim se vratiti pacijentu u borbu protiv raka.

U studiji o životinjama koju su napisali Wang i kolege objavljene u Oncotargetu , ATO u kombinaciji sa citotoksičnim T ćelijama imao je sinergistički efekat i produženo vreme preživljavanja u metastaznom modelu pluća kolona. Wang i istraživači su zapazili da su uspesi sa usvojenom T-ćelijskom terapijom često pripisani smanjenju regulatornih T ćelija i da ATO može imati pozitivne efekte oslobađanjem ovih ćelija.

Metastaze pluća iz raka jetre

S obzirom na uspeh ATO-a u APL-u, istraživači su se pitali da li ATO može imati sličan efekat kod raka jetre. Pokazalo se da infuzije ATO-a inhibiraju rast tumora u raku jetre, prema izveštaju Lu i kolega.

Pored toga, prijavljeno je da je ATO efikasan lek za lečenje plućnih metastaza od karcinoma jetre uz srodni bol u kanceru. Lu i kolege su primetili da su studije pokazale da ATO može inhibirati invaziju i metastazu ćelija raka jetre inhibiranjem proteina koji se zove RhoC i da RhoC i njegov "molekul rođaka" ezrin mogu biti uključeni u anti-tumorsku funkciju ATO .

Stoga su imali za cilj proučavanje mehanizma inhibicije metastaznih ćelija raka jetre pomoću ATO. Koristili su obrazac obrazovanja ezrina pre i posle ATO tretmana kao njihovog prozora posmatranja, i otkrili da ATO tretman može znatno umanjiti ekspresiju ezrina kod karcinoma jetre.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme, ili GBM, je brzo rastući, agresivni tumor na mozgu. Ovo je tip raka koji je uzimao Ted Kennedy-jev život i onaj koji je senator John McCain dijagnostikovan u 2017. godini.

Prijavljeno je da je arsenik trioksid inhibirao ali ne regresirao rast širokog spektra čvrstih tumora uključujući GBM u klinički sigurnoj dozi (1-2 μM). Yoshimura i njegovi kolege primetili su da nizak nivo koncentracije (2 μM) arsenik trioksida može izazvati diferencijaciju GBM ćelija, a takođe može povećati efekat drugih terapija protiv raka kada se koristi u kombinaciji u njihovoj studiji o mišljenju, a nadamo se da ovo može predstavljati nove mogućnosti za buduće GBM terapije.

Osteosarkom

Osteosarkom je uobičajeni rak kostiju, a stope lečenja nisu mnogo pomerile u poslednjih 25 do 30 godina.

Proces koji se zove autofagija odnosi se na degradiranje lizozoma vaših ćelija i eliminisanje proteinskih agregata i oštećenih organela - u suštini, uzimajući smeće, da bi citoplazma ćelije bila čista.

Modulacija autofagije se smatra potencijalnom terapeutskom strategijom za osteosarkom, a prethodna studija pokazuje da ATO ima značajnu anti-kancerogenu aktivnost.

Wu i kolege su nedavno pokazali da ATO povećava autofagiju u eksperimentalnim humanim ćelijama osteosarkoma (ćelijska linija MG-63). Interesantno je da blokiranje autofagije (koristeći lekove ili genetski inženjering) smanjilo je smrt ćelije izazvane ATO-om, što ukazuje da ATO izaziva autofagićnu ćelijsku smrt u MG-63 ćelijama.

Wu i kolege zaključuju: "Uzeti zajedno, ovi podaci pokazuju da ATO indukuje smrt ćelije osteosarkoma putem induciranja prekomerne autofagije, koja se posreduje putem ROS-TFEB puta. Ova studija pruža novi anti-tumorski mehanizam ATO tretmana u osteosarkomi. "

Reč od

Tokom proteklih trideset godina, APL je otišao iz vrlo fatalne bolesti u visoko izlečivu. Strategije lečenja sa ATRA, hemoterapijom i, u skorije vreme, ATO, smatraju se instrumentalnim u ovim napredovanjima.

Sa ovim napredovanjem, i dalje postoji neka "neizmirena teritorija". Dalja dugoročna sigurnost i efikasnost ATO-a mogu se ovdje razmatrati, iako su dugoročni podaci sa ATO + ATRA koji su do sada prijavljeni bili povoljni. Možda je još jedna neizmirena oblast koja je preferirana terapija održavanja u dobi ATRA / ATO.

> Izvori:

> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, i dr. Dugoročni ishod akutne promielocitne leukemije tretiran sa all-trans-retinoinom kiselinom, arsenik trioksidom i gemtuzumabom. Krv . 2017; 129 (10): 1275-1283.

> Lu W, Yang C. Efekti arzenovog trioksida na ekspresiju ezrina u hepatocelularnom karcinom. Medicina (Baltimor). 2017 Sep; 96 (35): e7602.

> Wang H, Liu Y, Wang X, i dr. Randomizovana studija kliničke kontrole lokoregionalne terapije kombinovana sa arsenikom trioksidom za lečenje hepatocelularnog karcinoma. Rak . 2015; 121 (17): 2917-25.

> Wang L, Liang W, Peng N, i dr. Sinergijski antitumorski efekat arsenik trioksida u kombinaciji sa citotoksičnim T ćelijama u plućnom metastaznom modelu raka debelog creva. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.