Li-Fraumeni sindrom ili LFS je genetsko stanje koje predispozira pojedinca različitim vrstama raka. Ljudi sa LFS-om često razvijaju ove vrste raka ranije u životu nego što je tipično u opštoj populaciji. Takođe može biti veći rizik od sekundarnih ili posledičnih kancera u LFS-u.
Sindrom je prvi put prepoznat u nekoliko porodica koje su razvile širok spektar različitih vrsta raka, naročito sarkoma, u ranom životu.
Pored toga, čini se da su članovi porodice verovatnije razvijali višestruke, nove i različite vrste raka u toku svog života. Frederick Li i Joseph Fraumeni, Jr, bili su doktori koji su prvi put prijavili o ovim nalazima 1969. godine, i tako je dobio LFS ime.
Zašto veći rizik od raka?
Ljudi sa Li-Fraumeni sindromom imaju veći rizik od raka jer su nasledili ono što je poznato kao mutacija germinalne linije u važnom genu TP53.
Genitalna mutacija je genetska promena koja se desila u rodnoj liniji roditelja pogođenog pojedinca - odnosno, mutacija se u početku javlja u ćelijama u jajnicima ili testisima koji stvaraju jaja i spermu. Mutacije u ovim ćelijama su jedine vrste mutacija koje se mogu preneti direktno na potomstvo u vreme koncepcije kada se jajno i spermatozo sastaju da bi se formiralo zygote. Tako će mutacije germline uticati na svaku ćeliju u telu novog potomstva; Nasuprot tome, somatske mutacije razvijaju se negde u pojedincu u nekom trenutku nakon začeća, ili mnogo, mnogo kasnije, i utiču na promenljivi broj ćelija u telu.
Ključne mutacije germline u porodicama sa LFS su one koje utiču na funkciju TP53 gena. U svetu istraživanja raka, TP53 gena je toliko kritična da se zove "čuvar genoma".
TP53 je tumor supresorski gen - to jest, to je gen koji štiti ćeliju iz jednog koraka na putu ka raku.
Kada ovaj gen mutira tako da ne funkcioniše kako je nameravano, ili tako da je njegova funkcija znatno smanjena, ćelija može napredovati do raka, često u kombinaciji sa drugim genetskim promenama. Testiranje za mutacije TP53 germline je prvo razvijeno 1990. godine kada je potvrđena veza između p53 i LFS. Od tada je otkriveno skoro 250 mutacija u celom TP53 genu.
Mutacija u drugom genu, hCHK2, takođe je povezana sa LFS, međutim, njen značaj nije jasan. HCHK2 gen je tumor supresorski gen koji se aktivira kao odgovor na oštećenje DNK. Samo mali broj porodica nosi ovu mutaciju, a oni pogođeni imaju sličan raspon maligniteta kao i oni sa TP53 mutacijama.
Koliko je visok rizik?
Procenjeno je da, uopšte, osoba sa LFS ima šansu od 50 procenata da razvije rak do 40 godina starosti i čak 90% šansu do 60 godina. Ako imate LFS, vaš pojedinačni rizik delimično zavisi od bez obzira da li ste muški ili ženski, sa ženama koje imaju više rizike od muškaraca.
Ako pogledate životni rizik od karcinoma kod muškaraca i žena sa LFS u starosti od 50 godina, rizik od razvoja raka se razbija na sledeći način: 93 procenta za žene i 68 procenata za muškarce.
Ako rade na raku, žene teže razvijaju taj rak u ranijem uzrastu: 29 godina, u prosjeku, u odnosu na 40 godina starosti kod muškaraca.
Veći rizik kod žena je uglavnom zbog ranog raka dojke, prema studiji Maja i kolega. Ovi istraživači su takođe otkrili da je među ženama koje su testirale pozitivne za TP53 mutacije, rak dojke bio je daleko najčešći malignitet. Kumulativna incidenca raka dojke bila je oko 85 procenata do 60. godine. U istoj studiji, rizik od karcinoma dojke značajno se povećao tokom 20-ih godina života, potvrđujući da je skrining raka dojki, počevši od 20 godina, dobra praksa kod žena sa LFS.
Ovaj nivo rizika za mutacije TP53 može se uporediti sa onim kod žena sa mutacijama germinalnih linija u BRCA1 i BRCA2-ovi geni su porasli na popularnost sa popularnim izveštavanjem o genetskom testiranju mutacija BRCA1 / 2 i preventivnih mastektomija (od poznatih ličnosti kao što je Angelina Jolie).
Koji su glavni rizici uključeni?
Bilo koji rak može se razviti u bilo kojoj osobi u bilo kom trenutku. Međutim, poznati su ljudi sa LFS koji imaju ranu dijagnostiku raka i visok rizik od životnog veka od nekoliko "ključnih" vrsta karcinoma, uključujući sledeće:
- Osteosarkom - najčešća vrsta raka koja počinje u kostima
- Sarkomi mekog tkiva - vrsta kancera koja se razvija iz određenih tkiva, poput masti, mišića, živaca, vlaknastih tkiva, krvnih sudova ili dubokih kožnih tkiva
- Rani rak dojke na početku
- Tumori mozga
- Leukemija - kancer ćelija za formiranje krvi
- Adrenalni kortikalni karcinom - kancer nadbubrežnog korteksa, koji je spoljašnji sloj nadbubrežnih žlezda. Nadbubrežne žlezde leže na bubrezima i igraju važnu ulogu u različitim hormonalnim funkcijama.
U studiji iz 1997. godine Kleihues, najčešće identifikovani sarkom u LFS-u bio je osteosarkom, što odgovara 12,6 posto slučajeva, praćen tumorima mozga (12 procenata) i sarkoma mekih tkiva (11,6 procenata). Od sarkoma mekog tkiva najčešće se identifikuju rabdomiosarkomi (RMS). Drugi manje učestali sarkomi su fibrozarkomi (koji se više ne smatraju pravim entitetom), atipični fibroksantomi, leiomiosarkomi, orbitalne liposarkome, sarkomi vretencnih ćelija i nediferencirani pleomorfni sarkomi. Hematološke neoplazme ili kanceri u krvi (kao što su akutna limfoblastna leukemija i Hodgkinov limfom) i adrenokortikalni karcinomi desili su se na frekvenciji od 4,2 i 3,6 procenata, respektivno.
Kako je identifikovano više porodica sa genetskim mutacijama tipičnim za LFS, mnogo više karcinoma je implicirano.
Spektar raka LFS se proširio tako da uključuje melanoma, pluća, gastrointestinalni trakt, štitne žlezde, jajnika i druge karcinome.
Na osnovu tradicionalnih procena, rizik od razvoja sarkoma mekog tkiva i raka mozga izgleda kao najveći u detinjstvu, a rizik od osteosarkoma može biti najviši tokom adolescencije, a rizik od raka dojke kod žena se značajno povećava oko 20 godina i nastavlja se u starije odrasli. Ove statistike su podložne promjenama, međutim, pošto se prakse testiranja za gene predispozicije raka razvijaju.
Kako je definisan Li-Fraumeni sindrom?
Postoje različiti kriterijumi i definicije za ovaj sindrom. Neki su inkluzivniji od drugih. Klasična LFS je naj restriktivnija definicija, jer zahteva dijagnozu sarkoma pre 45. godine, dok se sledeće definicije, kao što su Chompret kriterijumi, pokušale skloniti razvoju naučnih saznanja o vrstama tumora i o starosti pri dijagnozi.
Klasični LFS kriteriji:
- Dijagnostikuje se sarkom (tip karcinoma koji uključuje ćelije mišićnog / skeletnog / zglobnog / mastnog porekla) pre 45 godina i
- Roditelj prvog stepena (roditelj, brata ili dijete) sa bilo kojim rakom dijagnostifikovan prije 45 godina i
- Još jedan rođak prvog ili drugog stepena (uključuje tetke, ujake i još mnogo toga) sa bilo kojim rakom dijagnostifikovanim pre 45 godina starosti ili sa sarkomom dijagnostikovanim u bilo koje doba.
Li-Fraumeni-like (LFL) kriteriji:
- Kriterijumi LFL-a bacili su širu mrežu kako bi uključili druge vrste karcinoma i uključili neke srodnike dijagnostikovane nakon 45 godina starosti, a postoje dvije različite definicije u upotrebi:
- Definicija bereza: Dijagnostikovan vam je bilo koji rak ili sarkom u djetinjstvu, tumor mozga ili adrenokortikalni karcinom dijagnostikovan pre 45 godina i rođak prvog ili drugog stepena sa tipičnim rakom Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, tumor mozga, adrenokortikalni karcinom ili leukemiju) u bilo kojoj dobi i roditelju prvog ili drugog stepena sa bilo kojim rakom pre 60 godina.
- Definicija jegulja: Imate 2 rođaka prvog ili drugog stepena sa malignitetima vezanim za Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, tumor mozga, leukemija, adrenokortikalni tumor, melanom, kancer prostate, rak pankreasa) u bilo kom dobu.
Chompret kriteriji:
- Imate tumor koji spada u spektar tumora Li-Fraumeni (sarkom mekog tkiva, osteosarkom, premenopauzalni rak dojke, tumor mozga, adrenokortikalni karcinom, leukemija ili bronhoalveolarni karcinom pluća) pre 46-og godina i najmanje jedan prvi ili drugi, stepen relacije sa tumorom Li-Fraumeni (osim raka dojke, ako imate rak dojke) prije 56 godina starosti ili sa više tumora ili
- Imate više tumora (osim više tumora dojke), od kojih 2 pripadaju spektru tumora Li-Fraumeni, a prvi od njih se dogodio pre 46 godina ili
- Dijagnostikuje vam adrenokortikalni karcinom ili tumor horoidnog pleksusa, bez obzira na porodičnu istoriju.
Prema pregledu LFS-a od strane Schneider-a i kolega, najmanje 70 procenata osoba koje su dijagnostikovane klinički (tj. Koristeći definicije kao što su gore) imaju mutabilnu genitalnu liniju identificiranu u TP53 tumor supresorskom genu.
Upravljanje rizikom
Ako pojedinac sa LFS-om razvije karcinom, preporučuje se rutinsko lečenje karcinoma, izuzev raka dojke, u kojem se preporučuje mastektomija, a ne lumpektomija, kako bi se smanjili rizici od drugog raka dojke, ali i da se izbjegne radioterapija.
Osobe sa LFS-om se savjetuju da izbjegnu zračnu terapiju kad god je to moguće, kako bi se ograničio rizik za sekundarne maligne bolesti izazvane sekundarnim zračenjem. Međutim, kada se zračenje smatra medicinskom neophodnošću za poboljšanje šansi za preživljavanje iz određenog maligniteta, može se koristiti po presudama lekara koji leči i pacijenta.
Skrining i nadzor
Postoji sve veći poziv stručnjaka da formiraju konsenzus o tome kako porodice sa FLS-om treba pregledati i brinuti. Nažalost, dok se nauka brzo razvija, takvo konsenzus još uvek ne postoji u svim oblastima.
Učestalost štetnih TP53 mutacija u opštoj populaciji nije poznata, a prava frekvencija FLS-a nije poznata. Procene se razlikuju između 1 na 5.000 i 1 u 20.000. Kako više porodica prolazi kroz testiranje TP53, istinska prevalencija LFS-a može postati jasnija.
Rešavanje rizika od raka dojke
U Sjedinjenim Američkim Državama, Nacionalna sveobuhvatna mreža raka (NCCN) preporučuje godišnji MRI za grudi od 20-29 godina i godišnju MRI i mamografiju od 30 do 75 godina. U Australiji, nacionalne smjernice preporučuju da se nudi dvostruka mastektomija, u suprotnom se godišnja MRI preporučuje od 20 do 50 godina. Schon i njegovi kolege preporučuju da se u ženama bez raka uzimaju mutacije u TP53 genu opciju za smanjenje rizika i bilateralne mastektomije ili skrining grudi.
Preporuke NCCN-a
Na osnovu zaključka da se rizik od raka dojke znatno povećava nakon druge decenije, preporuke su uključile i to da se dvostruka mastektomija treba uzeti u obzir od 20 godina. Rizik od karcinoma dojke je visok oko 40-45 godina, a zatim se smanjuje, tako da je bilateralna mastektomija manje je verovatno da će imati koristi ženama preko 60 godina.
- Svjesnost grudi, počevši od 18 godina, sa periodičnim, doslednim samoposjedom dojke.
- Klinički pregled dojki, svakih 6-12 meseci, počevši od 20 godina
- Starost od 20-29 godina, godišnja MRI skrining sa kontrastom
- Starost od 30-75 godina, godišnja skrining MRI grudi sa kontrastom i mamografom uzimajući u obzir Tomosintezu
- Godine> 75 godina, menadžment treba razmatrati pojedinačno.
- Kod žena sa TP53 mutacijama koje se leče za rakom dojke i koje nisu imale bilateralne mastektomije, skrining sa MRI godišnje dojke i mamografom treba nastaviti kako je gore opisano.
- Kada se diskutuje o opciji mastektomije za smanjenje rizika, trebaju biti advokati koji se tiču stepena zaštite, stepena specifičnog rizika od raka dojke, opcija rekonstrukcije i konkurentnih rizika od drugih karcinoma. U takve diskusije treba uključiti psihosocijalne, socijalne i kvalitetne aspekte preživljavanja mastektomije za smanjenje rizika.
Rešavanje drugog rizika od raka
Preporuke NCCN-a
- Sveobuhvatni fizički pregled uključujući neurološki pregled sa visokim indeksom sumnje za retke karcinome i druge maligne bolesti kod preživelih od raka svakih 6-12 meseci.
- Kolonoskopija i gornju endoskopiju svake 2-5 godina počevši od 25 godina starosti ili 5 godina pre najstarijeg poznatog raka debelog creva u porodici (šta god se prvo desilo).
- Godišnji dermatološki pregled počinje sa 18 godina.
- Godišnje MRI
- Godišnji MRI mozga može biti izveden kao deo MRI tela ili kao poseban ispit.
Drugi oblici skrininga i nadzora
Postojalo je pilot ispitivanje pozitronske emisione tomografije (FDG-PET) / CT skeniranja kod odraslih sa LFS-om koji su otkrili tumore u tri od 15 pojedinaca. Ovi PET-CT skeni, iako odlični za pronalaženje određenih tumora, takođe povećavaju izloženost zračenju svaki put kada se završe, pa je ovaj metod skeniranja bio zaustavljen i premeštao se na MRI za celo telo za odrasle sa TP53 štetnim varijantama.
Nekoliko istraživačkih grupa počelo je da koristi intenzivni program skrininga, uključujući brzu MRI u celom telu, MRI mozga, abdominalni ultrazvučni pregled i laboratorijske testove nadbubrežne kortikalne funkcije. Ova vrsta programa za nadgledanje može poboljšati preživljavanje ljudi sa LFS-om otkrivanjem tumora pre nego što dođe do simptoma, ali je potrebno više studija da bi se pokazalo da ovakav režim radi kod odraslih i dece sa LFS-om.
Pojedinci sa LFS-om su upitani o svojim stavovima prema nadzoru raka, a većina izgleda da veruje u vrednost nadgledanja radi otkrivanja tumora u ranoj fazi. Oni su takođe prijavili osećaj kontrole i sigurnosti vezane za učešće u redovnom programu nadzora
Testiranje dece za TP53 mutacije
Moguće je testirati decu i adolescente za obeležene mutacije LFS-a, ali su se pitali o potencijalnim rizicima, koristima i ograničenjima za to, uključujući nedostatak dokazanih strategija nadzora i prevencije i zabrinutost zbog stigmatizacije i diskriminacije.
Preporučeno je da se testiranje pojedinaca mlađih od 18 godina starosti za TP53 patogene varijante vrši u okviru programa koji pruža i informacije o predtestu i post-test i savjetovanje.
> Izvori:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, i dr. Bazni nadzor u Li-Fraumeniovom sindromu korišćenjem magnetne rezonancije celog tela: meta-analiza (objavljena na internetu 3. avgusta 2017. godine). JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni sindrom. J Pedijatar Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon i Marc Tischkowitz. Kliničke implikacije mutacija germinalnih linija u rak dojke: TP53. Rak dojke resnično tretira. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, i sar. Rizici prvih i sledećih kancera između TP53 mutacija-nosača u NCI LFS kohorti. Rak . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Smernice NCCN kliničke prakse u onkologiji 1.2018 - 3. oktobar 2017. godine: Genetska / porodična procena visokog rizika: dojke i jajnika. Smernice NCCN kliničke prakse: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, i dr. 2009 verzija Chompret kriterijuma za Li Fraumeni sindrom . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.